Enviar un comentario sobre esta revisión In preparación Versión para imprimir

Quimioterapia como complemento de la radioterapia en el carcinoma nasofaríngeo localmente avanzado Pignon JP on behalf of the MAC-NPC Collaborative Group Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de agosto de 2006

Quimioterapia como complemento de la radioterapia en el carcinoma nasofaríngeo localmente avanzado

Ocho ensayos (1 753 pacientes) cumplieron los criterios para la inclusión en esta revisión. La incorporación de la quimioterapia a la radioterapia estándar proporciona un beneficio pequeño pero significativo en los pacientes con cáncer nasofaríngeo, especialmente cuando se administra la quimioterapia al mismo tiempo que la radioterapia. La función de la quimioterapia proporcionada antes o después de la radioterapia es más cuestionable.

El carcinoma nasofaríngeo (CNF) se diferencia patológica, epidemiológica y clínicamente de otros tipos de cáncer de cabeza y cuello (Ali 2000; Vokes 1997)). El carcinoma nasofaríngeo es poco frecuente en los EE.UU. y Europa Occidental y, en estas zonas, la frecuencia del carcinoma de células escamosas (según la Organización Mundial de la Salud [OMS], tipo 1) es del 25% aprox., notoriamente mayor que en las áreas endémicas. Las zonas endémicas incluyen el sur de China, el sudeste de Asia, el Medio Oriente, África del Norte, Alaska y Groenlandia. En estas áreas, existe una estrecha correlación entre el período de latencia del virus Epstein-Barr y el carcinoma nasofaríngeo. La mayoría de los pacientes padecen de un carcinoma indiferenciado o pobremente diferenciado (según la OMS, tipo 2 o 3) y se presenta con un estadio de la enfermedad localmente avanzado. El compromiso ganglionar y la enfermedad ganglionar bilateral se observan con mayor frecuencia con el carcinoma nasofaríngeo que con otros tipos de cáncer de cabeza y cuello.

El tratamiento del carcinoma nasofaríngeo suele incluir radioterapia y quimioterapia (Ali 2000). El tratamiento estándar incluye radioterapia en dosis de 65 a 75 Gray (Gy) durante seis a siete semanas. La supervivencia global (SG) a los cinco años varía del 32% al 52% en series grandes de pacientes con enfermedades localmente avanzadas, tratadas con radioterapia sola (Ali 2000)).

Para mejorar la supervivencia, se propuso la quimioterapia para el carcinoma nasofaríngeo localmente avanzado (Ali 2000; Vokes 1997). A pesar de que 11 ensayos aleatorios compararon la radioterapia con la radioterapia más la quimioterapia en la literatura en inglés, la magnitud del efecto de la quimioterapia en la supervivencia no está bien establecida. La supervivencia global fue una variable principal de evaluación en todos estos ensayos a excepción de uno, pero sólo cuatro ensayos mostraron un efecto beneficioso en la supervivencia libre de eventos, y dos de ellos mostraron un efecto beneficioso en la supervivencia global. Los ensayos de escaso poder estadístico podían explicar la inconstancia del beneficio para la supervivencia, que fue el caso del Metanálisis de la Quimioterapia en el Cáncer de Cabeza y Cuello (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer [MACH-NC]) publicado anteriormente (Pignon 2000)).

El objetivo del Metanálisis de la Quimioterapia en el Carcinoma Nasofaríngeo (Meta-Analysis of Chemotherapy in Nasopharynx Carcinoma [MAC-NPC]) fue evaluar el impacto de la incorporación de la quimioterapia a la radioterapia en la supervivencia global.

Se incluyeron ensayos publicados y no publicados realizados entre 1975 y 2001. Las búsquedas electrónicas en MEDLINE y EMBASE se complementaron con las búsquedas manuales de resúmenes de reuniones y las referencias de los artículos de revisión. Se consultaron los registros de ensayos dirigidos por el Instituto Nacional del Cáncer (PDQ®, ClinProt). También se solicitó a los expertos, compañías farmacéuticas y a todos los autores de ensayos que participaron en el metanálisis que ayudaran a identificar ensayos. La primera búsqueda finalizó en mayo de 2001. Una búsqueda de segunda línea fue realizada por el Dr. Thephamongkhol en octubre de 2003: Se hicieron búsquedas en la literatura utilizando MEDLINE (1966 hasta octubre 2003), EMBASE (1980 hasta octubre 2003), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library número 3, 2003), the Physician Data Query (PDQ®) database, the Canadian Medical Association (CMA) Infobase, the National Guideline Clearinghouse, y en resúmenes publicados en published en las actas de los congresos de la American Society of Clinical Oncology (1997 to 2003), the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (1992 to 2002), the Asian Clinical Oncology Society (2001), the International Congress of Radiation Oncology (1997 and 2001), the European Society of Therapeutic Radiology and Oncology (1992, 1994, 1996, 1998, 2000 and 2002), y de la European Society for Medical Oncology (2000 y 2002). También se realizaron búsquedas en las bibliografías de los artículos y los archivos personales hasta octubre de 2003 para las pruebas pertinentes para este informe de guías de práctica. La búsqueda de literatura combinó los términos específicos de las enfermedades nasofaríngeas (nasopharyngeal neoplasms/ or nasopharyn:.mp. or nasopharyngeal.tw) con términos específicos del tratamiento (drug therapy/ or chemotherapy/ or chemotherapy.tw. or radiochemotherapy.mp. or chemoradiotherapy.mp.) y de términos específicos de búsquedas para los siguientes diseños de estudio: practice guidelines, systematic reviews, meta-analyses, reviews, randomised controlled trials and clinical trials (Thephamongkhol 2004)). Una búsqueda de segunda línea de la literatura china y occidental fue realizada por el Dr. Thephamongkhol en octubre de 2003.

El metanálisis se basó en los datos de los pacientes individuales (Pignon 2001) y utilizó una metodología similar a la utilizada en el estudio del MACH-NC (Pignon 2000) y el Prophylactic Cranial Irradiation Overview (Auperin 1999)).

Se verificó la consistencia interna de todos los datos y se compararon con el protocolo del ensayo y los informes publicados. Se verificaron los rangos y los extremos con los autores de los ensayos. Se volvió a analizar cada ensayo y los análisis fueron enviados a los autores para la revisión.

Los datos obtenidos de cada paciente incluyeron: edad, sexo, estado funcional de la OMS (o equivalente), histología (OMS), estadiaje del TNM (Tumor, Nódulo, Metástasis), tratamiento asignado, fecha de la asignación al azar, causa de muerte, fecha del fallo locorregional, fecha del fallo a distancia, fecha y tipo del segundo tumor primario, exclusión (sí/no) del análisis de ensayos y motivo de la exclusión, al menos un ciclo recibido de quimioterapia (sí/no). A medida que se utilizaron las diferentes clasificaciones del estadiaje del TNM en las publicaciones, se solicitó a los autores que utilizaron la clasificación de Ho en sus publicaciones para proporcionar, si fuera posible, el estadiaje del American Joint Committee on Cancer (AJCC)/International Union Against Cancer (UICC). En la medida de lo posible, se actualizó el último seguimiento y el estado de supervivencia, en comparación con los análisis publicados. También se estudiaron las muertes prematuras (es decir, dentro de los tres meses).

Todos los análisis fueron del tipo intención de tratar (intentio-to-treat analysis), es decir, todos los pacientes asignados al azar fueron incluidos en los análisis según el tratamiento asignado, independientemente de si recibieron el tratamiento o si fueron excluidos del análisis original del investigador. La mediana del seguimiento se cuantificó mediante el método de seguimiento potencial (Schemper 1996). Los análisis de supervivencia fueron estratificados por ensayo, y se utilizó el log rank del número Observado de muertes menos del número Esperado de muertes (O-E) y la varianza para calcular los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) agrupados individuales y generales, con un modelo de efectos fijos (EBCTCG 1990). Las diferencias absolutas en las tasas de supervivencia de dos y cinco años fueron calculadas mediante el cociente de riesgos instantáneos (CRI) agrupado, y se utilizó la presuposición de los riesgos proporcionales para calcular las tasas de supervivencia a los dos y cinco años mediante el grupo de control de radioterapia (Stewart 1993). Se presentan las curvas de supervivencia no estratificadas de Kaplan-Meier para los grupos de control y de tratamiento. Se utilizaron las pruebas de heterogeneidad de ji cuadrado para comprobar la presencia de heterogeneidad estadística entre los ensayos (Higgins 2002). El porcentaje de variabilidad de las estimaciones del efecto del tratamiento debido a la heterogeneidad entre los estudios en lugar de los errores de muestreo, fue calculado por la estadística de I2 (Higgins 2002). Se realizó un número limitado de comparaciones, programadas en el protocolo del metanálisis, entre los subgrupos de ensayos y de pacientes, y se realizó una prueba de interacción o una prueba de tendencia para buscar posibles variaciones significativas en el efecto del tratamiento entre estos subgrupos (NSCLCCG 1995)). Todos los valores de p son bilaterales.

El protocolo del metanálisis (MAC-NPC 2004) especificó que para considerar una covariable ésta debía ser: la edad en tres categorías como en el estudio del MACH-NC, pero como la población de pacientes era más joven en este estudio, se utilizó otra distribución correspondiente a los tertiles (40 o menos, 41 a 50, 51+), sexo, estado funcional (según la OMS, 0, 1, 2+), estadio del TNM y tipo histológico. El estadio tumoral se dividió en tres categorías según la clasificación de 1997 del AJCC/UICC (T1, T2, T3 a 4) debido a que cinco ensayos utilizaron las clasificaciones de AJCC/UICC antes de 1997, un ensayo utilizó la clasificación de Ho, y los otros dos utilizaron la clasificación de 1997 del AJCC/UICC, lo que imposibilita la distinción de los pacientes entre T3 y T4. Los estadios del nódulo tuvieron que dividirse en tres categorías (N0, N1 a 2, N3) por la misma razón. No se pudieron utilizar los datos del ensayo que utilizó la clasificación de Ho (Chan 1995) para esta covariable porque los nódulos se clasifican topográficamente en el sistema de estadiaje de Ho. Los tipos histológicos se dividieron en dos categorías (OMS, 1 versus de 2 a 3): se tuvieron que agrupar los pacientes con carcinoma de tipo 2 y 3 de la OMS, porque hubo datos que faltaban en un ensayo (sólo se incluyeron los pacientes con carcinoma de tipo 2 y 3 de la OMS). Los ensayos se agruparon de acuerdo al momento de la quimioterapia: de inducción (antes de la radioterapia), concomitante (quimioterapia administrada de forma concomitante con la radioterapia) y complementaria (después de radioterapia). Los ensayos que combinaron la quimioterapia de inducción y la complementaria, o la quimioterapia concomitante y la complementaria, fueron incluidos respectivamente en el grupo de inducción y en el grupo concomitante. Los ensayos también fueron agrupados según el tipo de quimioterapia: quimioterapia a base de cisplatino + 5-fluorouracilo versus otra quimioterapia.

Se identificaron once ensayos con 2 722 pacientes en la literatura en inglés. Los datos de un ensayo se perdieron en la institución (Rossi 1988) (229 pacientes). Se recibieron datos de diez ensayos. Dos ensayos fueron excluidos por el Comité Directivo después del cegamiento de la revisión (740 pacientes) porque no cumplieron con el criterio de elegibilidad de la asignación impredecible al tratamiento (Lin 2003; Ma 2001)).

Se encontraron 88 ensayos comparativos en la literatura china (Thephamongkhol 2004) (lista disponible por solicitud). Doce ensayos fueron seleccionados según los criterios basados en una puntuación de calidad (Thephamongkhol 2004), del tamaño y la duración del seguimiento (1 775 pacientes). Se logró establecer contacto con nueve equipos. Se perdieron los datos de tres ensayos. Cinco equipos no respondieron, a pesar de numerosos intentos. Sólo se obtuvo una base de datos (Pan 2000) (300 pacientes) pero este ensayo también fue excluido por el Comité Directivo después del cegamiento de la revisión, por la misma razón de los otros dos ensayos.

Por lo tanto, la base de datos incluyó los ocho ensayos (Al-Sarraf 1998; Chan 1995; Chan 2002; Chi 2002; Chua 1998; Cvitkovic 1996; Hareyama 2002; Kwong 2004a; ), descritos en la tabla "Características de los estudios incluidos". Todos ellos se publicaron como estudio completo.

Todos los estudios cumplieron los criterios de inclusión. Se compararon las curvas de inclusión entre ambos brazos para la búsqueda de anomalías de la asignación al azar. Hubo muy pocos datos que faltaran. Sólo dos ensayos (299 pacientes) tuvieron una mediana de seguimiento de menos de cinco años.

Población
Los ocho ensayos incluyeron 1 753 pacientes. En general, se observaron 728 muertes (42%). La mediana del seguimiento fue de seis años (rango de tres a nueve). En base al análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), 63 pacientes asignados al azar excluidos de los estudios publicados fueron incluidos en el presente análisis (4%).

Un ensayo tuvo un diseño de tipo 2x2. Por lo tanto, los 222 pacientes de este ensayo fueron contados dos veces, lo que arroja un número total de 11 comparaciones basadas en 1 975 pacientes (Kwong 2004a; Kwong 2004b; Kwong 2004c; Kwong 2004d). Todos los ensayos utilizaron la radioterapia convencional, y algunos pacientes de un ensayo (Cvitkovic 1996) recibieron radioterapia hipofraccionada. Las dosis administradas en la localización del tumor primario oscilaron entre 65 y 74 Gray (Gy), proporcionadas durante 6,5 a ocho semanas. Los pacientes con enfermedad N0 recibieron de 50 a 66 Gy. Los pacientes con nódulos positivos recibieron entre 60 y 76 Gy. En dos ensayos, la dosis de 76 Gy fue el resultado de un refuerzo adicional administrado en caso de nódulos residuales después de la finalización del tratamiento en cierto pacientes de dos ensayos (Chua 1998; Kwong 2004a). Cuatro comparaciones (Chan 1995; Chua 1998; Cvitkovic 1996; Hareyama 2002) (830 pacientes) investigaron la quimioterapia de inducción. En uno de ellos (Chan 1995) (77 pacientes), la quimioterapia complementaria se incorporó a la quimioterapia de inducción. Cuatro comparaciones (Al-Sarraf 1998; Chan 2002; Kwong 2004a; Kwong 2004d) (765 pacientes) investigaron la quimioterapia concomitante. En uno de ellos (Al-Sarraf 1998) (193 pacientes), la quimioterapia complementaria se incorporó a la quimioterapia concomitante. Tres comparaciones (Chi 2002; Kwong 2004b; Kwong 2004c) (380 pacientes) investigaron la quimioterapia complementaria sola (incluida una comparación de la quimioterapia concomitante versus quimioterapia concomitante + quimioterapia complementaria). Tres comparaciones investigaron la monoquimioterapia: UFT (uracilo + tegafur) en 222 pacientes (Kwong 2004a), cisplatino en 350 pacientes (Chan 2002). Las otras ocho comparaciones investigaron la poliquimioterapia basada en cisplatino: cisplatino + 5-fluorouracilo (5-FU) +/- otros fármacos en 730 pacientes (Al-Sarraf 1998; Chan 1995; Chi 2002; Hareyama 2002; Kwong 2004b) y cisplatino + epirrubicina +/- bleomicina en 673 pacientes (Chua 1998; Cvitkovic 1996)).

Noventa y tres por ciento de los pacientes en el grupo de la radioterapia + quimioterapia recibió al menos un ciclo de quimioterapia, versus 0,1% en el grupo de radioterapia sola. Las características de los pacientes se describen en la Tabla 01.

Efectos de la quimioterapia en la supervivencia global
Hubo una reducción significativa del 18% en el cociente de riesgos instantáneos (CRI) de muerte (p = 0,006) con quimioterapia (CRI = 0,82; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,71 a 0,95). Esta reducción corresponde a un beneficio de supervivencia absoluto del 4% a los dos años, desde el 77% al 81%; y del 6% a los cinco años, desde el 56% al 62%. Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (p = 0,03; I2 = 50%) debido, en gran parte, al momento de la quimioterapia (p = 0,005). Los ensayos concomitantes mostraron un mejor efecto del tratamiento que los ensayos de inducción o los ensayos complementarios (CRI = 0,60; IC del 95%: 0,48 a 0,76) versus CRI = 0,99 (IC del 95%: 0,80 a 1,21) y el CRI = 0,97 (IC 0,69 a 1,38). La proporción de muertes prematuras, es decir, dentro de los tres meses posteriores a la asignación al azar, fue del 1,6%, en el grupo de radioquimioterapia y del 1,2% en el grupo de radioterapia sola. El único exceso de muertes relacionadas con el tratamiento se observó en el grupo de radioquimioterapia en los ensayos de quimioterapia de inducción. Las curvas de supervivencia pueden encontrarse en Baujat 2006.

Efectos de la quimioterapia en la supervivencia libre de eventos
El número de eventos observados fue de 1 044. Hubo una reducción significativa del 24% en el cociente de riesgos instantáneos (CRI) del fallo o muerte provocada por el tumor (p < 0,00001) para la supervivencia libre de eventos con quimioterapia (CRI = 0,76; IC del 95%: 0,67 a 0,86). Esta reducción corresponde a un beneficio de supervivencia absoluto libre de eventos del 9% a los dos años, del 54% al 63%, y del 10% a los cinco años, desde el 42% al 52%. No hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos (p = 0,14; I² =32,5%) ni interacción significativa entre los momentos adecuados para la quimioterapia (p = 0,09). CRI = 0,82 (IC del 95%: 0,68 a 0,97) en los ensayos de inducción, CRI = 0,63 (IC del 95%: 0,51 a 0,78) en los ensayos concomitantes, y CRI = 0,90 (IC del 95%: 0,67 a 1,20) en los ensayos complementarios.

Los eventos fueron el fallo locorregional (46%), el fallo a distancia (38%), ambos fallos locorregional y a distancia (5%), y la muerte sin fallos (11%). Faltaron los datos sobre el tipo de fallo en un ensayo (Al-Sarraf 1998). La quimioterapia disminuyó el riesgo del fallo locorregional (p = 0,003; CRI = 0,76; IC del 95%: 0,63 a 0,91) así como el riesgo del fallo a distancia (p = 0,001; CRI = 0,72; IC del 95%: 0,59 a 0,88). No hubo interacción significativa entre el momento de la quimioterapia y el control locorregional (p = 0,89), ni entre el momento de la quimioterapia y el control a distancia (p = 0,19). Las curvas de supervivencia libre de eventos pueden encontrarse en Baujat 2006.

Interacciones entre el efecto del tratamiento y las características del ensayo
Se observó un efecto beneficioso significativo de la quimioterapia tanto en la supervivencia libre de eventos como en la supervivencia global en el subgrupo de seis ensayos (730 pacientes; dos ensayos de inducción, uno concomitante más el complementario y tres complementarios) que utilizaron cisplatino + 5-fluorouracilo: el CRI del fallo o muerte provocada por el tumor fue de 0,69 (IC del 95%: 0,56 a 0,85) y el CRI de la muerte fue de 0,74 (IC del 95%: 0,59 a 0,93). Se observó un beneficio significativo para la supervivencia libre de eventos, pero no para la supervivencia global en el otro subgrupo de cinco ensayos (1 245 pacientes; dos ensayos de inducción y tres concomitantes): El CRI del fallo o muerte provocada por el tumor fue de 0,80 (IC del 95%: 0,69 a 0,93) y el CRI de la muerte fue de 0,87 (IC del 95%: 0,73 a 1,04). Sin embargo, la diferencia entre estos efectos del tratamiento no fue significativa tanto para la supervivencia libre de eventos (p = 0,25) como para la supervivencia global (p = 0,28).

Interacciones entre el efecto del tratamiento y las características de los pacientes
Tabla 02 resume los análisis estadísticos con el estudio de las interacciones entre las características de los pacientes y el efecto del tratamiento. No hubo interacción significativa entre el efecto del tratamiento y la edad, el estado funcional según el sexo, el estadio T o el estadio N. No se encontró interacción significativa entre el estadio T o el N, y el efecto del tratamiento dentro de cada subgrupo de ensayos agrupados, según el momento adecuado para la quimioterapia. La única interacción significativa fue entre el tipo histológico de la OMS y el efecto de la quimioterapia: la quimioterapia fue más efectiva frente al tipo 1 de enfermedad de la OMS que frente al tipo 2 o 3 de enfermedad de la OMS (p = 0,003 para la supervivencia global y p < 0,0001 para la supervivencia libre de eventos).

Análisis de sensibilidad
Se realizaron análisis de sensibilidad para verificar la solidez de los resultados (Tabla 03). Después de la exclusión de los pacientes con el tipo 1 de enfermedad de la OMS, el resultado global permaneció significativamente a favor de la quimioterapia (p = 0,03), y esta exclusión disminuyó la heterogeneidad entre los ensayos, que dejó de ser significativa (p = 0,09). Debido a que 49 de 55 pacientes con el tipo 1 de enfermedad de la OMS eran del ensayo de Al-Sarraf 1998, los análisis también se realizaron después de la exclusión de este ensayo. El beneficio global de la quimioterapia continuó siendo significativo para la supervivencia libre de eventos (p = 0,002), pero no para la supervivencia global (p = 0,17). Sin embargo, el efecto del tratamiento continuó siendo significativo para el subgrupo concomitante aunque el cociente de riesgos instantáneos (CRI) aumentó de 0,60 (IC del 95%: 0,48 a 0,76) a 0,71 (IC del 95%: 0,53 a 0,94). A excepción de un ensayo pequeño, dos ensayos con menos de cinco años de seguimiento, y las dos comparaciones que utilizaron un grupo de control y que recibieron quimioterapia, no modificaron significativamente los resultados globales (Tabla 03)).

A pesar de los numerosos ensayos que investigaron el efecto de la quimioterapia en el carcinoma nasofaríngeo, hasta la fecha no hay consenso sobre la magnitud de su beneficio y el protocolo óptimo. Por lo tanto, se justificó un metanálisis de los datos de los pacientes individuales. Fue imposible alcanzar el principio de exhaustividad del metanálisis debido a las dificultades atravesadas cuando se trató de incluir los ensayos chinos. Esta es la razón por la cual el término "análisis agrupado" también puede aplicarse al presente estudio. La calidad de los datos que faltaban continúa siendo incierta, mientras que la calidad de estos datos se comprobó de forma minuciosa. Hay muy pocos datos que falten de los ensayos incluidos que cumplen con el seguimiento a largo plazo. Se obtuvieron datos de 11 ensayos y 2 793 pacientes. Se comprobó la calidad de los ensayos, especialmente con respecto a la asignación al azar. Tres ensayos con un total de 1 040 pacientes fueron excluidos porque no cumplieron con el criterio de elegibilidad de la asignación impredecible al tratamiento (Lin 2003; Ma 2001; Pan 2000)). Este metanálisis revela un pequeño efecto del tratamiento aunque considerable en cuanto a la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global. Estos resultados parecen ser sólidos, según lo confirma este análisis de sensibilidad. Cabe destacar que la quimioterapia también parece ser activa en cuanto al control locorregional (CRI = 0,76) y el control a distancia (CRI = 0,72).

Recientemente, se informó un segundo metanálisis basado en los resultados publicados (Langedijk 2004). Sus resultados incluyeron dos de los tres ensayos que se excluyeron en este estudio (Lin 2003; Ma 2001), pero no incluyó los resultados del ensayo de Kwong 2004a ni los datos de la supervivencia global del ensayo de Chan 2002 . Los datos de los pacientes individuales de un ensayo antiguo (Rossi 1988) incluidos en su metanálisis se perdieron, y por consiguiente, no se incluyeron en los presentes resultados. Los metanálisis basados en la literatura tienden a tener limitaciones: no hay control de calidad de los datos, los análisis no se basan en el principio del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) en todos los ensayos, los análisis de la interacción entre los factores pronósticos y los efectos del tratamiento no son posibles, y los ensayos no están necesariamente actualizados. Estas diferencias pueden explicar por qué el efecto observado de la quimioterapia en el presente metanálisis en el grupo concomitante de ensayos es más pequeño que el efecto observado en su metanálisis. Sin embargo, en ese estudio, el efecto observado de la quimioterapia en la supervivencia global es similar a los hallazgos de este estudio.

El efecto del tratamiento podría depender del momento de la quimioterapia: no se observaron pruebas de un beneficio de la supervivencia global con la quimioterapia complementaria o de inducción, a diferencia de lo demostrado con la quimioterapia concomitante. Sin embargo, se demostró un beneficio para la supervivencia libre de eventos en el subgrupo de ensayos con quimioterapia de inducción. En este grupo, hubo un exceso de muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimiorradioterapia. Lo que puede indicar que si se controla mejor la toxicidad, como sucede en los ensayos más recientes, la quimioterapia de inducción puede desempeñar una función. El efecto observado en el subgrupo de ensayos con quimioterapia complementaria podría atribuirse a la falta de un efecto en el control a distancia. Sin embargo, el poder estadístico de este estudio puede ser insuficiente para demostrar esta hipótesis. El ensayo de Al-Sarraf 1998 , en el cual la quimioterapia complementaria se incorporó a la quimioterapia concomitante, fue incluido en el grupo de quimioterapia concomitante. Sin embargo, el impacto de la quimioterapia complementaria en este ensayo continúa siendo incierto, debido al cumplimiento deficiente de la quimioterapia complementaria, que también ocurrió en el ensayo de Chan 1995 (quimioterapia complementaria después de quimioterapia de inducción): sólo el 55% de los pacientes en estos ensayos completaron el protocolo de quimioterapia complementaria. Además, cuando se utilizó la quimioterapia complementaria sola, los ensayos no lograron demostrar un impacto positivo en cuanto a la supervivencia global o la supervivencia libre de eventos. En el presente metanálisis, el ensayo de Al-Sarraf 1998 fue el único ensayo que demostró un beneficio de la supervivencia global significativo atribuible a la quimioterapia. Surgieron ciertas controversias sobre la relevancia de este ensayo, porque 49 de los 193 pacientes tuvieron carcinoma de tipo 1 de la OMS, y la supervivencia en el grupo de control fue inferior que de costumbre (Chua 2000). Además, la acumulación de ensayos se interrumpió prematuramente debido al beneficio de supervivencia sumamente significativo que se puso de manifiesto en el momento del primer análisis intermedio programado. La interrupción temprana del ensayo puede haber conducido artificialmente a una sobrestimación del efecto del tratamiento. Dos ensayos deberían aclarar este punto: el ensayo SQNP01 realizado por el grupo de trabajo del Nasopharynx Cancer de Singapur (Wee 2005) confirma los resultados del ensayo de Al-Sarraf 1998 : se observa un beneficio significativo a favor de la quimioterapia (CRI = 0,51; IC del 95%: 0,31 a 0,81; p = 0,006). El cumplimiento de la quimioterapia complementaria es también bajo en este ensayo: sólo 57% de los pacientes completaron el protocolo de la quimioterapia complementaria. Los resultados preliminares del ensayo realizado por el Nasopharyngeal Cancer Study group en Hong Kong, y el Princess Margaret Hospital en Canadá (Lee 2005) no demostraron ningún efecto de este protocolo en la supervivencia global. Se necesita un seguimiento más largo para este ensayo. Sin embargo, el resultado de este metanálisis simplemente no puede ser atribuible al ensayo de Al-Sarraf 1998 , porque el beneficio de la supervivencia libre de eventos para todo el grupo de ensayos, y el beneficio de supervivencia global en el grupo concomitante proporcionado por la quimioterapia continuó siendo significativo después de la exclusión de este ensayo. En el presente metanálisis, sólo 55 pacientes tuvieron carcinoma de tipo 1 de la OMS, y representan parte de la heterogeneidad de los efectos del tratamiento. Esta heterogeneidad pudo haberse originado a partir de un efecto del tratamiento de la quimioterapia significativamente más pronunciado en este subgrupo de pacientes. Debido a que la mayoría de estos pacientes pertenecían al ensayo de Al-Sarraf 1998 donde se observó un efecto fuerte del tratamiento, se pudo haber introducido un sesgo, pero probablemente éste no es el caso, porque el efecto del tratamiento en este ensayo también fue más pronunciado entre los pacientes con carcinoma de tipo 1 de la OMS. Sin embargo, la diferencia en el efecto del tratamiento entre los pacientes con carcinoma de tipo 1 de la OMS y aquellos con carcinoma de tipo 2 y 3 de la OMS no difirió significativamente. No se pudo encontrar otra interacción significativa entre el efecto de la quimioterapia y las características de los pacientes.

La incorporación de la quimioterapia a la radioterapia estándar proporciona un beneficio de supervivencia pequeño pero significativo en los pacientes con carcinoma nasofaríngeo. Este beneficio se observa esencialmente cuando se proporciona la quimioterapia de forma concomitante con la radioterapia. La función de la quimioterapia de inducción y la quimioterapia complementaria proporcionadas solas o incorporadas a la quimioterapia concomitante o de inducción es más cuestionable.

Debido a la heterogeneidad de los protocolos de quimioterapia, este metanálisis no permite que se establezcan conclusiones sobre la superioridad de un régimen de quimioterapia. Además, los diferentes tiempos utilizados para proporcionar diferentes fármacos pueden limitar los resultados. Los ensayos de la quimioterapia de inducción mostraron un beneficio en la supervivencia libre de eventos, y la falta de efectos en la supervivencia global puede deberse al exceso de muertes por intoxicación. De acuerdo con los resultados positivos de los protocolos de la quimioterapia de inducción basada en un taxano, en el carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello, puede ser útil diseñar los ensayos que investiguen la quimioterapia de inducción más la quimioterapia concomitante, versus quimioterapia concomitante sola en el cáncer nasofaríngeo.

Se agradece a Denise Avenell por el apoyo de secretaría, a Francine Courtial por la búsqueda de ensayos, a Catherine Hill por sus observaciones sobre el manuscrito, y a Lorna Saint Ange por la edición.

Aventis tenía un acuerdo general con el Instituto Gustave Roussy para apoyar los metanálisis de los cánceres pulmonares, y de cabeza y cuello. Sanofi apoyó parte de la reunión de investigadores. Schering-Plough (una empresa que no estuvo interesada directamente en el proyecto) entregó un subsidio para los gastos de viaje para que el primer autor asista a la reunión de ASTRO para presentar el proyecto de MAC-NPC. El subsidio fue otorgado después de la aceptación del resumen. Los patrocinadores del estudio no desempeñaron ninguna función en el diseño del estudio, la obtención de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Los autores declaran que no hay conflictos de intereses.