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Serenoa repens para la hiperplasia benigna de la próstata
James Tacklind, Roderick MacDonald, Indy Rutks, Timothy J. Wilt
Esta revisión debería citarse como: James Tacklind, Roderick MacDonald, Indy Rutks, Timothy J. Wilt. Serenoa repens para la hiperplasia benigna de la próstata (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 2 Art no. CD001423. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La hiperplasia benigna de la próstata (HBP), es decir, el aumento no maligno del volumen de la próstata, puede causar síntomas obstructivos e irritativos urinarios bajos (SUB). Es frecuente el uso farmacológico de plantas y hierbas (fitoterapia) para el tratamiento de los SUB asociados con la HBP. El extracto del fruto de la palma sierra americana, o palma enana Serenoa repens (también conocida por su nombre botánico Sabal serrulatum), es uno de los varios agentes fitoterapéuticos disponibles para el tratamiento de la HBP.

Objetivos

El objetivo de esta revisión sistemática fue evaluar los efectos de la Serenoa repens en el tratamiento de los síntomas urinarios bajos (SUB) consistentes con HBP.

Estrategia de búsqueda

Se buscaron ensayos en las bases de datos computarizadas generales y especializadas (MEDLINE, EMBASE y The Cochrane Library), se verificaron las bibliografías y se buscó manualmente en la bibliografía pertinente.

Criterios de selección

Los ensayos se consideraron elegibles si (1) asignaron al azar a hombres con HBP sintomática a recibir preparados de Serenoa repens (sola o combinada) durante al menos cuatro semanas en comparación con placebo u otras intervenciones, y (2) si incluyeron resultados clínicos como escalas de síntomas urológicos, síntomas, o medidas urodinámicas. La elegibilidad fue evaluada, al menos, por dos observadores independientes.

Obtención y análisis de los datos

Se obtuvo información sobre pacientes, intervenciones y resultados por al menos dos revisores independientes mediante un formulario estándar. La principal medida de resultado para comparar la efectividad de Serenoa repens con placebo u otras intervenciones fue el cambio en las puntuaciones de la escala de síntomas urológicos. Los resultados secundarios incluyeron cambios en nicturia y medidas urodinámicas. La medida de resultado principal para los efectos secundarios o eventos adversos fue el número de hombres que informaron dichos efectos.

Resultados principales

En esta actualización, se han incluido nueve ensayos nuevos con 2053 hombres adicionales (un aumento del 64,8%). Para la comparación principal (Serenoa repens versus placebo), se agregaron tres ensayos con 419 sujetos y tres variables principales de evaluación (IPSS, flujo urinario máximo, tamaño de la próstata). En general, se evaluaron 5222 participantes de 30 ensayos aleatorios que duraron de cuatro a 60 semanas. Veintiséis ensayos fueron doble ciego y la ocultación de la asignación al tratamiento fue adecuada en 18 estudios.

La Serenoa repens no fue superior al placebo para la mejoría de las puntuaciones de los síntomas urinarios de IPSS, (DMP [diferencia de medias ponderada] -0,77 puntos; IC del 95%: -2,88 a 1,34; p > 0,05; dos ensayos), finasteride (DM [diferencia de medias] 0,40 puntos; IC del 95%: -0,57 a 1,37; p > 0,05; un ensayo) o tamsulosina (DMP -0,52 puntos; IC del 95%: -1,91 a 0,88; p > 0,05; dos ensayos).

Para la nicturia, la Serenoa repens fue significativamente mejor que placebo (DMP -0,78 visitas nocturnas; IC del 95%: -1,34 a -0,22; p < 0,05; nueve ensayos), pero con el inconveniente de presentar heterogeneidad significativa (I2 = 66%). Un análisis de sensibilidad que utilizó ensayos grandes y de mayor calidad (≥ 40 sujetos) no demostró diferencias significativas (DMP -0,31 visitas nocturnas; IC del 95%: -0,70 a 0,08; p > 0,05; cinco ensayos).2 = 11%). La Serenoa repens no fue superior al finasteride (DM -0,05 visitas nocturnas; IC del 95%: -0,49 a 0,39; p > 0,05; un ensayo) ni a la tamsulosina (mejoría porcentual) (CR) (cociente de riesgos) 0,91; IC del 95%: 0,66 a 1,27; p > 0,05; un ensayo).

En la comparación del flujo urinario máximo, la Serenoa repens no fue superior a placebo al final del ensayo (DMP 1,02 ml/s; IC del 95%: -0,14 a 2,19; p > 0,05; diez ensayos) ni al comparar el cambio medio (DMP 0,31 ml/s; IC del 95%: -0,56 a 1,17; p > 0,05; dos ensayos).

En la comparación del tamaño de la próstata al final, no hubo diferencias significativas entre Serenoa repens y placebo (DM -1,05 cc; IC del 95%: -8,84 a 6,75; p > 0,05; dos ensayos) ni al comparar el cambio medio (DM -1,22 cc; IC del 95%: -3,91 a 1,47; p > 0,05; un ensayo).

Conclusiones de los autores

La Serenoa repens no fue más efectiva que el placebo para el tratamiento de los síntomas urinarios compatibles con la HBP.

Resumen en términos sencillos

La Serenoa repens, una hierba medicinal, proporciona una mejoría de leve a moderada en los síntomas urinarios y en el flujo urinario máximo de los hombres con hiperplasia benigna de la próstata.

Una glándula prostática engrosada, es decir, la hiperplasia benigna de próstata (HBP), puede interferir con la micción al aumentar la poliaquiuria y el tenesmo, o causar problemas para el vaciamiento de la vejiga. Para el tratamiento de la HBP, se puede utilizar la cirugía o los fármacos. Sin embargo, es frecuente el uso de medicinas a base de hierbas para tratar de aliviar los síntomas de la HBP. La Serenoa repens es una hierba medicinal muy conocida utilizada para tratar la HBP. Esta revisión encontró que la Serenoa repens fue bien tolerada, pero no fue mejor que el placebo para la mejoría de las puntuaciones de los síntomas urinarios. La Serenoa repens tampoco proporcionó un alivio notable (generalmente considerado como una disminución de 3 puntos) de los síntomas urinarios.

Hasta el momento, han habido relativamente pocos estudios aleatorios a largo plazo de alta calidad que evalúen preparaciones estandarizadas de dosis (potencialmente) relevantes clínicamente. Debido al uso frecuente de la Serenoa repens y la relativamente mala calidad de las pruebas existentes, se necesitan estudios mejor diseñados, aleatorios, controlados con placebo, con poder estadístico adecuado, que utilicen puntuaciones validadas de escalas de síntomas y que tengan un brazo placebo y un seguimiento mínimo de un año, para confirmar o negar estos nuevos hallazgos.

Antecedentes

La Hiperplasia benigna de la próstata (HBP) (ver "Tabla de términos clave" [Tabla 1]) es el aumento no maligno del volumen de la glándula prostática provocado por un aumento en el volumen de las células epiteliales y estrómicas en los nódulos discretos y algo grandes de la región periuretral. Estos nódulos a su vez pueden estrechar el canal uretral, lo que causa bloqueo parcial o completo. Los síntomas relacionados con la HBP (es decir, los síntomas urinarios bajos como nicturia, vaciamiento incompleto, dificultad para iniciar la micción, flujo débil, poliaquiuria, tenesmo) son algunos de los problemas más frecuentes en los hombres de edad avanzada, y en la séptima década de vida afecta a casi el 75% de ellos (Litwin MS, Saigal CS, editores). Ver Tabla 1

Se encuentran pruebas histológicas de HBP en más del 40% de hombres de 50 a 60 años y casi el 90% de hombres de 80 a 90 años (Berry 1984), pero las pruebas histológicas de HBP, que comienzan habitualmente en la tercera década de la vida pueden ser engañosas porque no se traduce en enfermedad clínica hasta 20 años después (Litwin MS, Saigal CS, editores). Aunque las tasas de prevalencia absoluta difieren ampliamente en varios estudios multinacionales, longitudinales y poblacionales, son notablemente consistentes en los aumentos relacionados con la edad, similar a los que Berry (Berry 1984) informa en su estudios de biopsias y cadáveres (Platz 2002; Meigs 2001). En el año 2000 en los EE.UU. hubo aproximadamente 4,5 millones de visitas a médicos que dieron lugar a un diagnóstico primario de HBP; en el mismo año, hubo casi ocho millones de visitas que dieron lugar a un diagnóstico primario o secundario (Litwin MS, Saigal CS, editores). En la actualización de 2002, (Wilt 2002), se informaron 300 000 prostatectomías anuales por HBP (McConnell 1994); en esta actualización, se informaron poco más de 87 000 prostatectomías por HBP (Litwin MS, Saigal CS, editores). Esta notable disminución en la RTUP (que era anteriormente el valor de referencia [gold standard] de la práctica para la HBP sintomática grave] destaca una tendencia hacia el tratamiento médico de la HBP (Lepor 1996; McConnell 2003). En concordancia con esta tendencia, la fitoterapia ha aumentado de forma sostenida en la mayoría de los países. Los agentes fitoterapéuticos representan casi la mitad de los fármacos suministrados para la HBP en Italia, en comparación con el 5% para los bloqueantes alfa y el 5% para los inhibidores de la 5-alfarreductasa (Di Silverio 1993). En Alemania y Austria, la fitoterapia es el tratamiento de primera línea para los síntomas obstructivos urinarios de leves a moderados y representa más del 90% de todos los fármacos prescritos para el tratamiento de la HBP (Buck 1996). En los Estados Unidos, su uso también ha aumentado notablemente. En una encuesta de 2002, la Serenoa repens (Barnes 2002) fue utilizada por 2,5 millones de adultos, "a menudo para la HBP". Una encuesta reciente demostró que un tercio de los hombres que eligieron el tratamiento no quirúrgico para la hiperplasia prostática benigna utilizaban preparados a base de hierbas solos o en combinación con fármacos de venta bajo receta (Bales 1999).

Existen cerca de 30 compuestos fitoterapéuticos disponibles para el tratamiento de la HBP, y el producto farmacéutico a base de plantas utilizado más ampliamente es el extracto del fruto de la palma sierra americana, Serenoa repens (también conocida por su nombre botánico Sabal serrulatum). Aunque el mecanismo de acción de la Serenoa repens no se conoce, algunos de los propuestos son: alteración en el metabolismo del colesterol (Christensen 1990); efectos antiestrogénicos y antiandrogénicos (Dreikorn 1990; Marwick 1995), donde el Permixon® actúa como un substituto débil de los inhibidores de la 5-alfarreductasa e inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) (Dedhia 2008); efectos antiinflamatorios (McGuire 1987; Buck 2004); una disminución en la globulina ligadora de hormonas sexuales (Di Silverio 1993); propiedades proapoptóticas e inhibición de la proliferación celular (Buck 2004; Vacherot 2000; Vela-Navarrete 2005); inhibición dependiente de los inhibidores de la 5-alfarreductasa en el estroma y el epitelio de la próstata (Weisser 1996); y relajación de los músculos lisos a través de los receptores α1-adrenérgicos.

A pesar del uso generalizado de Serenoa repens, su eficacia clínica para mejorar los síntomas de la HBP y las medidas urodinámicas permanece incierta. Se realizó y actualizó una revisión sistemática publicada por primera vez en 1998 y actualizada en 2002, para evaluar la eficacia y los eventos adversos de la Serenoa repens en hombres con síntomas urinarios bajos consistentes con hiperplasia benigna de la de la próstata.

Objetivos

El resultado principal fue la eficacia de la Serenoa repens versus placebo o control para mejorar las puntuaciones de la escala de síntomas urológicos o el informe general de síntomas urinarios (mejor versus estable o peor). Los resultados secundarios incluyeron cambios en los índices de nicturia, del tamaño de la próstata y del flujo urinario máximo.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Ensayos clínicos controlados asignados al azar.

Tipos de participantes

Hombres con síntomas urinarios bajos consistentes con hiperplasia benigna de la próstata (HBP).

Tipos de intervenciones

Comparación de preparados de Serenoa repens con placebo o tratamientos médicos para la HBP, con una duración del tratamiento de al menos 30 días.

Tipos de medida de resultado

Puntuaciones de síntomas urológicos (Boyarsky, American Urologic Association Symptom Index [AUA] [Puntuación de la Asociación Americana de Urología], International Prostate Symptom Score [IPSS] [Puntuación Internacional de Síntomas de la Próstata]); cambios en el flujo urinario máximo; cambios en el tamaño de la próstata (medidos en centímetros cúbicos [cc]); nicturia (veces por noche); y la evaluación general del médico o el paciente, o ambos, de los síntomas urinarios. Cuando no fue posible evaluar el cambio medio se compararon los puntos finales entre los brazos.

(Nota: AUA e IPSS utilizan escalas idénticas de 0 a 35, donde los síntomas leves se califican de 1 a 8, los medios de 9 a 18 y los graves ≧ 19.)

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

A. Se buscó en MEDLINE desde 1966 hasta 2008 y la estrategia de búsqueda de sensibilidad óptima para ensayos de la Colaboración Cochrane se combinó con los siguientes términos de búsqueda MeSH.

  1. prostatic hyperplasia.mp.

  2. phytosterols.mp.

  3. plant extracts.mp.

  4. sitosterols.mp.

  5. serenoa repens.mp.

  6. sabal serrulata.mp.

  7. or/2-6

  8. or/2-6

  9. 1 and 7

  10. limit 9 to randomized controlled trial

  11. limit 10 to yr="2003 - 2008"

  12. from 11 keep 1-10

  13. from 11 keep 1-10

  14. from 13 keep 1-10

y todos los subtítulos incluidos (Dickersin 1994).

B. Se realizaron búsquedas similares en EMBASE (1974 a julio de 2008) y en The Cochrane Library incluida la base de datos del Grupo Cochrane de Enfermedades de la Próstata y Cáncer Urológico (Cochrane Prostatic Diseases and Urologic Cancers Group) y el Ámbito Cochrane de Medicina Complementaria (Cochrane Field for Complementary Medicine).

C. Se buscaron ensayos adicionales en las listas de referencias de todos los ensayos identificados y de las revisiones anteriores.

No hubo ninguna restricción de idioma.

Obtención y análisis de los datos

Elegibilidad

En esta actualización, un revisor determinó la elegibilidad.

Extracción

Un revisor realizó la evaluación de las características de los ensayos y la extracción de los datos. Se solicitó a los autores y a los patrocinadores la información faltante o adicional. El revisor principal revisó los datos obtenidos y las discrepancias se resolvieron mediante discusión.

Evaluación de la calidad metodológica

Como medidas de calidad metodológica general (y sesgo) del estudio se evaluaron las escalas y criterios desarrollados por Schulz 1995y Cochrane (Cochrane Handbook 2008). Los cinco criterios abordados fueron:

  1. generación adecuada de la secuencia (¿existió una regla estructurada para asignar las intervenciones según el azar?);

  2. ocultación de la asignación (¿alguien tenía conocimiento previo de la asignación de las intervenciones?);

  3. cegamiento (durante el curso del ensayo, ¿los participantes y el personal del estudio estaban cegados al conocimiento de quién recibió qué intervención?);

  4. datos de resultado incompletos abordados (¿el ensayo evaluó a todos los pacientes, o toma en cuenta los que no se evaluaron?);

  5. libre de otro sesgo (informe selectivo de resultado, diferencias entre los brazos sobre cómo se determinaron los resultados).

Cada criterio se podía responder con A ("sí"), B ("incierto") y C ("no").

Resultados resumidos de los estudios primarios

Resultados

Se evaluó la puntuación media de los síntomas urológicos (IPSS, AUA), la nicturia (# de veces), el flujo urinario máximo (ml/seg) y el tamaño de la próstata (cc). También se evaluaron el número y porcentaje de hombres que informaron efectos secundarios específicos o que se retiraron del estudio.

Metanálisis

La heterogeneidad se evaluó mediante la estadística I 2.

Para el análisis primario (de los resultados primarios y secundarios), todos los ensayos que incluyeron la Serenoa repens en monopreparados y en combinación se analizaron por separado (p.ej., Serenoa repens versus placebo o controles activos, Serenoa repens + Urtica dioica versus placebo o controles). Se agruparon los estudios que se consideraron clínicamente similares y que proporcionaron información suficiente.

Las estimaciones del efecto resumen se realizaron mediante un modelo de efectos aleatorios para considerar la heterogeneidad entre los estudios. De manera óptima hubiera sido útil comparar los cambios medios y las varianzas al final entre los brazos. Si dichos datos no estaban disponibles se compararon los puntos finales intergrupo (con las varianzas). Los errores estándar de la media (EEM) y los intervalos de confianza (IC) necesarios para ingresar los datos en Revman 5 (el programa estadístico y de revisiones sistemáticas Cochrane) se obtuvieron mediante las siguientes fórmulas: DE = IC1-IC2 x √n/1,96 y DE = SEM x √N (Follmann 1992).

Para los resultados continuos, también se utilizó un método de varianza inversa que permitió que los ensayos más grandes con EEM más pequeños tuvieran una mayor ponderación que los ensayos más pequeños con EEM más grandes, para reducir al mínimo la incertidumbre en la estimación del efecto agrupado. Para evaluar el porcentaje de pacientes con síntomas urológicos que habían mejorado (o empeorado), se realizó un análisis de intención de tratar (intention to treat analysis) modificado (es decir, se consideró que los sujetos que abandonaron el estudio o se perdieron durante el seguimiento habían presentado un empeoramiento de los síntomas) (Lavori 1992). El denominador para el análisis modificado de ITT incluyó el número asignado al azar al tratamiento en el inicio del estudio y el numerador incluyó el número que completaba el ensayo y mostraba mejoría. Para los resultados dicotómicos, se utilizó el método de Mantel-Haenszel porque hay ensayos pequeños con pocos datos. Para los resultados dicotómicos y continuos, se utilizó el IC del 95%, y para los resultados estadísticamente significativos un valor de p ≦ 0,05.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

La estrategia de búsqueda actualizada (2008) identificó 12 ensayos nuevos, de los cuales nueve cumplieron los criterios de inclusión (Preuss 2001; Debruyne 2002; Glémain 2002; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Engelmann 2006; Bent 2006; Hizli 2007; Shi 2007). Los excluidos fueron Pecoraro 2004, Popa 2005, y Vela-Navarrete 2005). Las razones para la exclusión fueron falta de resultados clínicos (Pecoraro 2004; Vela-Navarrete 2005), y publicación duplicada (Popa 2005).

En esta actualización, se asignaron al azar 2053 participantes adicionales en nueve ensayos (820 en ensayos de Serenoa repens sola o combinada [Urtica dioica, Cernitin®, B-sitosterol, vitamina E, tamsulosina] versus placebo) (Preuss 2001; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Bent 2006; Shi 2007), y 1233 hombres en ensayos de Serenoa repens sola o combinada versus control activo (Debruyne 2002; Glémain 2002; Engelmann 2006; Hizli 2007).

En general, (30 estudios) la media del seguimiento fue 19,1 semanas y varió de cuatro a 60 semanas. La media ponderada de la edad de los participantes fue 64,9 años (24 estudios). La edad de los sujetos en estos estudios varió entre 43 y 88 años (21 estudios). El porcentaje de hombres que abandonaron o se perdieron durante el seguimiento fue 11% (576/5222) y varió del 0% a 21,4% (30 estudios). Sólo un ensayo evaluó el cumplimiento (Shi 2007), el cual, después de 12 semanas, fue del 98% para el brazo experimental y del 100% para el brazo placebo.

Catorce ensayos (incluidos ocho ensayos nuevos para esta actualización) (Metzker 1996; Carraro 1996; Sökeland 1997; Bauer 1999; Marks 2000; Gerber 2001; Preuss 2001; Debruyne 2002; Glémain 2002; Lopatkin 2005; Engelmann 2006; Bent 2006; Shi 2007; Hizli 2007) proporcionaron resultados de eficacia mediante cuestionarios validados autoinformados (AUA, IPSS), que se calificaron en una escala de 0 ("Nunca") a 5 ("Casi siempre"), para una puntuación total de 35 puntos.

De los 30 ensayos incluidos, 12 utilizaron Permixon®, un extracto comercializado del fruto de la Serenoa repens. De estos 12 estudios, siete compararon Permixon® con placebo; los estudios restantes compararon Permixon® solo o combinado(Permixon® + tamsulosina), con finasteride, tamsulosina y depostat. Cinco estudios compararon otra combinación estandarizada de Serenoa repens (160 mg) y extractos de Urtica dioica (120 mg), conocida por el nombre comercial Prostagutt® forte, o PRO 160/120. De estos ensayos, tres compararon PRO 160/120 con placebo, uno con finasteride y uno con tamsulosina. Catorce ensayos utilizaron Serenoa repens genérica sola o combinada con otras fitoterapias (semillas de calabaza, vitaminas A y E, raíz de ortiga, Pygeum africanum).

De los 30 ensayos incluidos, 22 informaron datos relativos a la raza. El 97% de los sujetos (3205/3309) eran blancos; el 0,4% (14/3309) afroamericanos; el 0,3% (11/3309) hispanos y el 0,6% (21/3309) asiáticos o de las islas del Pacífico. Todos los estudios informaron las afiliaciones regionales; de forma acumulativa, todos excepto tres se pudieran dicotomizar entre Europa y los Estados Unidos. El 90% (4400/4898) de los sujetos del estudio eran europeos y el 10% (498/4898) eran estadounidenses.

La media ponderada del PSA inicial (ocho ensayos) fue 2,9 nanogramos/mililitros (ng/ml) y varió de 1,7 ng/ml a 3,4 ng/ml. La media ponderada del volumen de la próstata al inicio (11 ensayos) fue 43,9 cc y varió de 33 cc a 57 cc.

En general, los resultados de la puntuación de la escala de los síntomas se informaron en 21 estudios (Mandressi 1983; Champault 1984; Reece Smith 1986; Gabric 1987; Carbin 1990; Descotes 1995; Carraro 1996; Metzker 1996; Braeckman 1997; Sökeland 1997; Bauer 1999; Marks 2000; Gerber 2001; Preuss 2001; Debruyne 2002; Glémain 2002; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Bent 2006; Engelmann 2006; Hizli 2007), pero sólo 14 informaron las puntuaciones IPSS o AUA validadas. Los resultados sobre nicturia se informaron en 14 estudios (Boccafoschi 1983; Emili 1983; Mandressi 1983; Champault 1984; Cukier 1985; Tasca 1985; Pannunzio 1986; Reece Smith 1986; Carbin 1990; Mattei 1990; Descotes 1995; Carraro 1996; Preuss 2001; Debruyne 2002), pero sólo 11 informaron datos que permitieran el agrupamiento. Pannunzio presentó un porcentaje con nicturia al inicio y al final, pero sin definir la nicturia. Debruyne informó un porcentaje de mejoría, pero no proporcionó los valores iniciales. El flujo urinario máximo se informó en 25 estudios (Boccafoschi 1983; Emili 1983; Champault 1984; Tasca 1985; Pannunzio 1986; Reece Smith 1986; Gabric 1987; Löbelenz 1992; Descotes 1995; Carraro 1996; Metzker 1996; Braeckman 1997; Sökeland 1997; Bauer 1999; Marks 2000; Gerber 2001; Preuss 2001; Debruyne 2002; Glémain 2002; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Bent 2006; Engelmann 2006; Shi 2007; Hizli 2007). Trece ensayos informaron el tamaño de la próstata (Emili 1983; Pannunzio 1986; Mattei 1990; Roveda 1994; Carraro 1996; Braeckman 1997; Sökeland 1997; Bauer 1999; Marks 2000; Debruyne 2002; Bent 2006; Hizli 2007; Shi 2007). Nueve ensayos informaron puntos finales (Roveda 1994; Carraro 1996; Sökeland 1997; Braeckman 1997; Braeckman 1997; Mattei 1990; Mattei 1990; Debruyne 2002; Shi 2007; Hizli 2007), uno informó el cambio medio (Bent 2006), y dos informaron el porcentaje de cambio desde el valor inicial (Emili 1983; Pannunzio 1986).

(Ver 'Características de los estudios incluidos' y 'Descripción de los estudios').

Serenoa repens sola o combinada versus placebo

Hubo 21 ensayos que compararon Serenoa repens sola o combinada con placebo (Boccafoschi 1983; Emili 1983; Mandressi 1983) (Mandressi fue un ensayo de tres brazos con controles placebo y activo); Champault 1984; Tasca 1985; Cukier 1985; Reece Smith 1986; Gabric 1987; Mattei 1990; Löbelenz 1992; Braeckman 1997; Descotes 1995; Metzker 1996; Bauer 1999; Marks 2000; Preuss 2001; Gerber 2001; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Bent 2006; Shi 2007). Ocho ensayos (Metzker 1996; Bauer 1999; Marks 2000; Gerber 2001; Preuss 2001; Lopatkin 2005; Bent 2006; Shi 2007) informaron valores iniciales para la puntuación total IPSS para una media ponderada de 16,6 puntos, lo que indica síntomas moderadamente graves. Diez ensayos informaron alguna forma de nicturia inicial (Emili 1983; Boccafoschi 1983; Mandressi 1983; Champault 1984; Cukier 1985; Tasca 1985; Reece Smith 1986; Mattei 1990; Descotes 1995; Preuss 2001); ocho ensayos se pudieron agrupar (Emili 1983; Boccafoschi 1983; Mandressi 1983; Champault 1984; Cukier 1985; Reece Smith 1986; Mattei 1990; Descotes 1995) para una media ponderada de 2,8 incidentes por noche. Trece ensayos (Emili 1983; Boccafoschi 1983; Tasca 1985; Descotes 1995; Metzker 1996; Braeckman 1997; Bauer 1999; Marks 2000; Gerber 2001; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Bent 2006; Shi 2007) informaron el flujo urinario máximo inicial, para una media ponderada de 11,4 ml/s. Estos resultados son bastante similares a los del umbral de Abrams y Griffiths (Abrams 1979) de 10 ml/s o menos para la obstrucción intravesical. La dosis de Serenoa repens utilizada con más frecuencia fue 160 mg dos veces al día. Champault informó 80 mg dos veces al día, Gabric "20 gotas" tres veces al día, Löbelenz 100 mg una vez al día, Marks 106 mg dos veces al día y Pruess (Serenoa repens+ B-sitosterol) 286 mg dos veces al día.

Serenoa repens sola o combinada versus control activo

De diez ensayos que compararon Serenoa repens (sola o combinada) con control (Mandressi 1983; Pannunzio 1986; Carbin 1990; Roveda 1994; Carraro 1996; Sökeland 1997; Debruyne 2002; Glémain 2002; Engelmann 2006; Hizli 2007), cinco informaron valores iniciales de 15,3 para la puntuación total IPSS (Debruyne 2002; Carraro 1996; Sökeland 1997; Engelmann 2006; Hizli 2007) . Tres ensayos informaron nicturia inicial (Mandressi 1983; Pannunzio 1986; Carbin 1990), pero sólo dos ensayos tenían datos que se pudieron agrupar (Mandressi 1983; Carbin 1990) para una media ponderada de 1,93 visitas nocturnas. El flujo urinario máximo inicial informado en siete ensayos (Pannunzio 1986; Carraro 1996; Sökeland 1997; Debruyne 2002; Glémain 2002; Engelmann 2006; Hizli 2007) tuvo una media ponderada de 11,0 ml/s. Los resultados indican que, como promedio, los hombres tuvieron síntomas urinarios consistentes con HBP moderada, donde moderada se definió como una puntuación total IPSS de 8 a 19.

La mayoría de los ensayos informaron dosis de Serenoa repens iguales a 160 mg dos veces al día, con las excepciones de Carbin (160 mg tres veces al día), Roveda (160 mg 4 veces al día) y Engelmann (160 mg diarios).

Cinco estudios informaron volúmenes iniciales de la próstata (Roveda 1994; Carraro 1996; Sökeland 1997; Debruyne 2002; Hizli 2007), pero sólo cuatro se pudieron agrupar. La media ponderada del tamaño de la próstata al inicio para los cuatro estudios (Carraro 1996; Sökeland 1997; Debruyne 2002; Hizli 2007) fue de 44,5 cc.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La ocultación de la asignación al tratamiento fue adecuada en 18 estudios (60%) (Cukier 1985; Reece Smith 1986; Carbin 1990; Löbelenz 1992; Roveda 1994; Braeckman 1997; Carraro 1996; Metzker 1996; Sökeland 1997; Marks 2000; Gerber 2001; Debruyne 2002; Glémain 2002; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Engelmann 2006; Bent 2006; Shi 2007), y 26 estudios (86,7%) fueron doble ciego (Mandressi 1983; Boccafoschi 1983; Emili 1983; Champault 1984; Cukier 1985; Tasca 1985; Reece Smith 1986; Gabric 1987; Carbin 1990; Mattei 1990; Löbelenz 1992; Descotes 1995; Carraro 1996; Metzker 1996; Sökeland 1997; Braeckman 1997; Bauer 1999; Gerber 2001; Preuss 2001; Debruyne 2002; Glémain 2002; Willetts 2003; Lopatkin 2005; Engelmann 2006; Bent 2006; Shi 2007).

Las comparaciones principales fueron: Serenoa repens monoterapia versus placebo (Mandressi 1983; Boccafoschi 1983; Emili 1983; Champault 1984; Cukier 1985; Tasca 1985; Reece Smith 1986; Mattei 1990; Löbelenz 1992; Descotes 1995; Braeckman 1997; Bauer 1999; Gerber 2001; Willetts 2003; Bent 2006; Shi 2007); Serenoa repens en combinación con otros agentes fitoterapéuticos versus placebo (Mandressi 1983; Gabric 1987; Carbin 1990; Metzker 1996; Marks 2000; Preuss 2001; Lopatkin 2005); Serenoa repens sola versus control, incluido Pygeum africanum (Mandressi 1983), caproato de gestonorona (Pannunzio 1986), finasteride (Carraro 1996), tamsulosina (Debruyne 2002; Hizli 2007), y Serenoa repens + tamsulosina (Hizli 2007); Serenoa repens combinada con otros agentes versus control, incluido Serenoa repens + Urtica dioica versus finasteride (Sökeland 1997), Serenoa repens + tamsulosina versus tamsulosina (Glémain 2002), y Serenoa repens + Uritca dioica versus tamsulosina (Engelmann 2006); y Serenoa repens por vía oral versus Serenoa repens por vía rectal, en un estudio de bioequivalencia terapéutica (Roveda 1994).

Efectos de las intervenciones

Serenoa repens versus placebo (n = 14)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Diez ensayos informaron resultados de puntuaciones de escalas síntomas urinarios que compararon Serenoa repens sola versus placebo.

Dos ensayos compararon la puntuación total IPSS validada y encontraron que la Serenoa repens no fue mejor que placebo en la disminución de las puntuaciones al final (Análisis 1.2). Braeckman 1997 (n = 238), que comparó una escala no identificada ni validada de puntuaciones de síntomas urinarios (escala 0 a 19) al final, encontró una diferencia significativa (Análisis 1.1), a favor de la Serenoa repens. Tres ensayos utilizaron una escala de mejoría de síntomas evaluada por un médico y encontraron que la Serenoa repens fue significativamente mejor que el placebo (Análisis 1.7). En una encuesta de mejoría de síntomas autocalificada por el paciente, cinco ensayos informaron que la Serenoa repens nuevamente fue significativamente mejor (Análisis 1.6). Reece Smith 1986, en un ensayo de 12 semanas, comparó 11 evaluaciones de síntomas de los médicos y los pacientes; no hubo diferencias intergrupales significativas para los síntomas con las evaluaciones de los médicos ni de los pacientes. Willetts 2003comparó la puntuación total IPSS a partir de un valor inicial desigual (prueba t; p = 0,028) e informó que en los brazos Serenoa repens y placebo disminuyó a las 12 semanas, pero sin diferencias significativas entre ellos (efecto del tratamiento 1,74; IC del 95%: -0,54 a 4,03; p = 0,13).

Gerber informó un alivio notable (considerado clínicamente como una disminución de 3 o más puntos) de los síntomas para el brazo de Serenoa repens (-4,4 puntos) pero no en el brazo placebo (-2,2 puntos). Bent no encontró un alivio notable en los brazos (-0,68 puntos versus 0,72 puntos, respectivamente).

Nicturia

Nueve ensayos compararon la nicturia al final y encontraron que la Serenoa repens fue superior a placebo (Análisis 1.3), pero con una heterogeneidad significativa (I2 = 66%). Un análisis de sensibilidad que comparó ensayos grandes y de mayor calidad (n ≧ 40) no encontró diferencias (DM -0,31 visitas nocturnas; IC del 95%: -0,70 a 0,08; p > 0,05), con escasa heterogeneidad (I2 = 11%).

Flujo urinario máximo

Doce ensayos (Boccafoschi 1983; Emili 1983; Champault 1984; Tasca 1985; Reece Smith 1986; Löbelenz 1992; Braeckman 1997; Descotes 1995; Bauer 1999; Gerber 2001; Willetts 2003; Bent 2006) presentaron datos de flujo urinario máximo, pero sólo diez tenían datos que se pudieron agrupar. No hubo diferencias significativas al final del estudio (Análisis 1.4). Gerber 2001 y Bent 2006) compararon el cambio medio y tampoco encontraron diferencias (Análisis 1.5).

Tres ensayos informaron datos que no se pudieron agrupar (Bauer 1999; Löbelenz 1992; Willetts 2003). Bauer encontró una mejoría absoluta del 12% para Serenoa repens, y Löbelenz una mejoría absoluta del 5,2% a favor de Serenoa repens. Willetts informó una diferencia significativa a favor del placebo (prueba t; p < 0,05).

Tamaño de la próstata

Cinco ensayos (Emili 1983; Mattei 1990; Braeckman 1997; Bauer 1999; Bent 2006) informaron datos sobre el tamaño de la próstata, pero sólo dos se pudieron agrupar (Mattei 1990; Braeckman 1997). Ambos ensayos informaron disminuciones leves para ambos brazos; sin embargo, no encontraron diferencias significativas al final (Análisis 1.8). Bauer (n = 101), con un seguimiento de seis meses, informó un aumento discreto para ambos brazos. Para la Serenoa repens el aumento fue del 1,4% (34,5 cc a 35 cc), y para el brazo placebo 1,5% (31,7 cc a 32,2 cc). Emili (n = 30), con un seguimiento de cuatro semanas, informó (en una escala cualitativa) una reducción del 26,6% para el brazo de Serenoa repens y ningún cambio para el brazo placebo. Bent (n = 225), con un seguimiento de 12 meses, informó aumentos del tamaño para ambos brazos al final, con una diferencia de medias de -1,22 cc (IC del 95%: -3,91 a 1,47; p > 0,05).

Serenoa repens versus finasteride (n = 1)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Carraro 1996 (n = 1098) no encontró diferencias entre Serenoa repens y finasteride en la puntuación total IPSS al final (DM 0,40 puntos; IC del 95%: -0,57 a 1,37; p > 0,05).

Nicturia

Serenoa repens no fue superior a finasteride (-0,05 visitas nocturnas; IC del 95%: -0,49 a 0,39; p > 0,05).

Flujo urinario máximo

No se observaron diferencias entre Serenoa repens y finasteride (DM 0,50 ml/s; IC del 95%: -1,91 a 0,91; p > 0,05).

Tamaño de la próstata

Carraro (tamaño medio de la próstata 43,5 cc) informó que ambos tratamientos redujeron el tamaño de la próstata en el seguimiento a las 13 semanas. En el brazo de Serenoa repens, el tamaño de la próstata cambió de 43,0 cc a 41,5 cc (-6%) y en el brazo de finasteride de 44,0 cc a 36,7 cc (-18%). La diferencia fue estadísticamente significativa (DMP 4,80 cc; IC del 95%: 1,42 a 8,18; p < 0,05) a favor de finasteride.

Serenoa repens versus tamsulosina (n = 2)

Puntuaciones de síntomas urinarios

No hubo diferencias significativas en la puntuación total IPSS (la dosis de tamsulosina para ambos ensayos fue 0,4 mg diarios) (Análisis 8.1). A diferencia de Serenoa repens versus placebo (p > 0,05), estos dos ensayos mostraron una eficacia equivalente.

Nicturia

Debruyne 2002 no informó diferencias significativas al comparar la mejoría porcentual (CR 0,91; IC del 95%: 0,66 a 1,27; p > 0,05).

Flujo urinario máximo

Debruyne encontró aumentos discretos del flujo urinario máximo y Hizli disminuciones leves, pero en el metanálisis no hubo diferencias significativas (Análisis 8.2).

Tamaño de la próstata

Ambos ensayos informaron reducción de la próstata para todos los brazos excepto un brazo único de tamsulosina. No se encontraron diferencias en el metanálisis (Análisis 8.5).

Serenoa repens versus caproato de gestonorona (n = 1)

Flujo urinario máximo

Pannunzio (n = 60) informó una diferencia significativa en el cambio medio a favor de Serenoa repens (DM 2,00 ml/s; IC del 95%: 1,49 a 2,51; p < 0,05).

Prostataplex™ (Serenoa repens, aceite de soya, cera de abeja, lecitina de soja, gelatina, glicerina, agua desionizada, dióxido de titanio, rojo carmín, sabor de vainilla natural) versus placebo (n = 1)

Puntuación de síntomas urinarios

Shi 2007 (n = 94) consideró que una disminución intragrupos a priori de 3 puntos en la puntuación total IPSS era clínicamente significativa. Después de un seguimiento de tres meses, el brazo Prostataplex™ tuvo una disminución media de 2,02 puntos y el brazo placebo mostró una disminución media de 0,33 (prueba t de Student; p < 0,001). La comparación de los puntos finales (14,83 versus 14,13; respectivamente) no fue significativa (prueba t de Student; p = 0,545).

Flujo urinario máximo

Shi informó diferencias significativas al final. La DMP fue -2,33% (IC del 95%: -1,51 a -3,15; p < 0,05) a favor de Prostataplex™.

Tamaño de la próstata

Shi informó disminuciones discretas al final (SR = 2,1 cc; placebo = 2,48 cc).

La combinación Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol, vitamina E versus placebo (n = 1)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Preuss 2001 (n = 144) informó una diferencia significativa en la puntuación total AUA (DM -2,93 puntos; IC del 95%: -5,06 a -0,80; p < 0,05) a favor del tratamiento combinado.

Nicturia

Preuss encontró una diferencia significativa entre los dos brazos en la subescala de nicturia de AUA (0 a 5; "0" es ningún viaje, "5" es 5 viajes o más) (DM -0,70; IC del 95%: -1,07 a -0,33; p < 0,05).

Flujo urinario máximo

El tratamiento combinado fue superior al placebo al final (DM -1,30 ml/s; IC del 95%: -1,61 a -0,99; p < 0,05).

Serenoa repens/Urtica dioica versus placebo (n = 3)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Metzker 1996 (n = 40) encontró una diferencia significativa en la IPSS al final (seguimiento de 40 semanas) (DM -3,50 puntos; IC del 95%: -6,75 a -0,25; p < 0,05); Lopatkin 2005 (n = 257), que comparó el cambio medio, no encontró diferencias (DM -1,00 puntos; IC del 95%: -2,13 a 0,13; p > 0,05). Gabric 1987 (n = 30) comparó la combinación Prostagutt® forte con placebo e incluyó una puntuación global de síntomas evaluada por médicos (escala 1 a 3; 1 = ningún cambio, 2 = cambio satisfactorio, 3 = cambio excelente) al final a las seis semanas. La mediana (extrapolada del gráfico) para el brazo experimental fue 1,3 y para el brazo placebo 2,2 (p < 0,05).

Flujo urinario máximo

Lopatkin, que comparó el cambio medio, informó cambios positivos de la media de casi 2 ml/s para ambos brazos, pero la comparación no fue significativa (DM -0,10 ml/s; IC del 95%: -1,22 a 1,02; p > 0,05). Gabric 1987 (n = 30) y Metzker encontraron una diferencia significativa al final (Análisis 3.3).

Serenoa repens/Urtica dioica versus finasteride (n = 1)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Sökeland 1997 (n = 543) no encontró diferencias significativas en la puntuación total IPSS al final a las 12 semanas (DM 0,30 puntos; IC del 95%: -1,28 a 1,88; p > 0,05).

Flujo urinario máximo

Sökeland informó aumentos de 2,7 ml/s y 3,2 ml/s para Serenoa repens/Urtica dioica y placebo, respectivamente, pero la comparación no fue significativa (DM -0,80 ml/s; IC del 95%: -1,98 a 0,38; p > 0,05).

Tamaño de la próstata

Sökeland (tamaño medio de la próstata 43,3 cc) informó disminuciones en el volumen de la próstata para ambos brazos al final de un seguimiento de 12 semanas. El brazo PRO 160/120 disminuyó 0,7% (42,7 cc a 42,4 cc) y el brazo de finasteride 15,5% (44,0 cc a 37,2 cc), para un mejoría absoluta de 14,8% a favor de finasteride.

Serenoa repens/Urtica dioica versus tamsulosina (n = 1)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Engelmann 2006 (n = 140), que informó pacientes que respondieron al tratamiento (definido como IPSS ≦ 7 al final), no encontró diferencias significativas entre los brazos (CR 1,16; IC del 95%: 0,69 a 1,94; p > 0,05).

Serenoa repens + tamsulosina versus tamsulosina (dosis 0,4 mg diarios para ambos estudios) (n = 2)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Glémain 2002 y Hizli 2007, al comparar las puntuaciones totales IPSS, encontraron aumentos en todos los brazos pero la diferencia no fue significativa (Análisis 10.1).

Flujo urinario máximo

Glémain (n = 325) y Hizli (n = 40 en esta comparación) informaron cambios positivos en todos los brazos pero no hubo diferencias estadísticas (Análisis 10.2).

Tamaño de la próstata

Hizli (n = 40 en esta comparación), en un estudio de 24 semanas, tampoco informó diferencias significativas en el cambio medio (DM 0,20 cc; IC del 95%: -1,10 a 1,50; p > 0,05).

Serenoa repens versus Serenoa repens + tamsulosina (n = 1)

Puntuaciones de síntomas urinarios

Hizli 2007no informó diferencias en el cambio medio de la puntuación total IPSS (DM -1,20 puntos; IC del 95%: -2,75 a 0,35; p > 0,05).

Flujo urinario máximo

No hubo diferencias significativas en el cambio medio (DM -1,00 ml/s; IC del 95%: -2,46 a 0,46; p > 0,05).

Tamaño de la próstata

Aunque ambos tratamientos redujeron la próstata, la monoterapia con Serenoa repens no fue significativamente mejor que el tratamiento combinado (DM 0,10 cc; IC del 95%: -1,34 a 1,54; p > 0,05).

Flujo urinario máximo

Ambos brazos aumentaron el flujo urinario máximo, pero la monoterapia no fue significativamente mejor (DM -1,00 ml/s; IC del 95%: -2,46 a 0,46; p > 0,05).

Efectos adversos y eventos adversos

Se evaluaron los efectos adversos asociados con Serenoa repens y controles activos (alfabloqueantes e inhibidores de la 5-alfarreductasa). Para los 19 ensayos, los efectos adversos fueron generalmente leves. Los efectos adversos más frecuentes asociados con Serenoa repens, finasteride y tamsulosina fueron astenia (pérdida anormal de fuerza), disminución de la libido, diarrea, mareos, trastornos de la eyaculación, trastornos gastrointestinales, cefaleas e hipotensión postural. Versus placebo, ningún brazo informó una incidencia de efectos adversos mayor del 5%. Ninguna de las comparaciones fue estadísticamente significativa (Tabla 2). Ver Tabla 2

La incidencia de astenia, disminución en la libido, mareos, trastornos de la eyaculación, cefalea e hipotensión postural se informó con mayor frecuencia en los ensayos versus tamsulosina. La cefalea y los trastornos de la eyaculación fueron significativamente mayores desde el punto de vista estadístico en el brazo de tamsulosina comparado con el brazo de Serenoa repens (10% versus 4% y 4% versus 1%, respectivamente) (Tabla 3).  El CR de presentar un evento adverso fue de 0,34 (IC del 95%: 0,02 a 5,43) (dos estudios) (Análisis 8.7). Ver Tabla 3

Las comparaciones con finasteride informaron efectos adversos que incluyeron disminución en la libido, diarrea, trastornos gastrointestinales y cefalea. El efecto adverso más frecuente informado para Serenoa repens fue trastornos gastrointestinales (5%). El efecto adverso más frecuente para finasteride fue la diarrea (11%). Sólo la cefalea fue significativamente mayor, desde el punto de vista estadístico, en el brazo de Serenoa repens (4% versus < 1%), (Tabla 4). Ver Tabla 4

Eventos adversos graves (por ejemplo, eventos sin asociación causal necesaria con la intervención) se informaron en el ensayo de Bent que comparó Serenoa repens con placebo (Bent 2006). Estos eventos incluían evento cardiovascular, cirugía ortopédica electiva, hemorragia gastrointestinal, cáncer de vejiga, cáncer de colon, reparación electiva de hernia, hematomas, melanoma, cáncer de próstata, disnea y rabdomiólisis. El brazo de Serenoa repens tuvo ocho eventos adversos graves (7%) y se informaron 18 (16%) para el brazo de placebo (p = 0,05).

En un metanálisis (cinco estudios) de "cualquier" evento adverso que incluyó daños causales y no causales, no hubo diferencias entre los brazos experimental y placebo (CR 1,07; IC del 95%: 0,76 a 1,51 (Análisis 1.11).

Retiros de los estudios

Los 30 ensayos informaron pérdidas durante el seguimiento. Cuando se compararon los estudios con un brazo de monoterapia con Serenoa repens (n = 15, 175/1483) con los ensayos con un brazo placebo (n = 13, 60/721) las pérdidas durante el seguimiento fueron del 11,8% versus el 8,3% respectivamente. El CR fue 1,42 (IC del 95%: 1,07 a 1,88; p = 0,01) a favor de placebo. Los brazos de tamsulosina (n = 4, 97/624) informaron una tasa de retiros del 15,5% (CR 0,65; IC del 95%: 0,46 a 0,91; p = 0,01) a favor de la monoterapia de Serenoa repens. El finasteride (n = 2, 72/800) tuvo una tasa del 9% (CR 1,31; IC del 95%: 1,01 a 1,70; p = 0,04) a favor de finasteride.

Discusión

Resumen de los resultados principales

"Se evaluaron los efectos de Serenoa repens en el tratamiento de los síntomas urinarios bajos (SUB) consistentes con HBP" (Wilt 1998). En 1998 y de nuevo en 2002 (Wilt 2002), , después de evaluar ensayos donde la mayoría no tenía poder estadístico, eran a corto plazo, con un diseño de estudio y resultados variables y con puntuaciones de escalas de síntomas no validadas, se informó que la Serenoa repens ofrece una mejoría discreta de los síntomas urológicos y las medidas de flujo. En esta actualización de 2008, se han atenuado las conclusiones. En un metanálisis que compara la Serenoa repens con placebo, dos ensayos (Gerber 2001; Bent 2006) informaron el cambio medio de la puntuación total IPSS validada. Ambos ensayos estuvieron bien diseñados y uno tuvo poder estadístico adecuado. Gerber asignó al azar a 85 sujetos con un seguimiento de seis meses y una media de la edad de 65 años. Bent reclutó 225 sujetos con una media de la edad de 63 años en un ensayo de 12 meses. La DMP fue -0,77% (IC del 95%: -2,88 a -1,34; p > 0,05). La diferencia fue pequeña y sin significación estadística en los estudios y en el análisis agrupado. Por lo tanto, los dos estudios de mayor calidad no muestran beneficios considerables versus el placebo.

Para un consumidor que pretende saber si la Serenoa repens ofrece alivio de los síntomas para la HBP, las pruebas son de alguna manera mixtas. En este análisis intragrupos de la eficacia de la monoterapia con Serenoa repens, que generalmente se considera dentro de un contexto clínico que tiene una disminución de 3 puntos o mayor, se encontraron cuatro ensayos que informaron datos completos. Tres de los cuatro (Gerber; Debruyne; Hizli) informaron cambios medios de -4,4; -4,4 y -6,1 puntos para el brazo Serenoa repens, respectivamente. Si se descuentan los dos ensayos más pequeños (Gerber, n = 79; Hizli, n = 40) con períodos de seguimiento cortos (seis meses, respectivamente), quedan dos ensayos grandes con poder estadístico adecuado, cada uno con un seguimiento de 12 meses. Bent no muestra eficacia clínica; Debruyne sí la demuestra, pero carece de un brazo placebo. En este punto, se muestra una tendencia a aceptar las pruebas del ensayo controlado con placebo de Bent.

Al comparar Serenoa repens con placebo en un metanálisis del flujo urinario máximo al final (Figura 1), diez ensayos informaron una DMP intergrupal de 1,02 ml/s (IC del 95%: -0,14 a 2,19; p = 0,07), una diferencia no significativa y con heterogeneidad moderada (I2 = 30%). En un análisis de sensibilidad que incluyó sólo los cuatro ensayos más grandes de mayor calidad (Bent; Braeckman; Descotes; Willetts), la DMP fue 0,43 puntos (IC del 95%: -0,35 a 1,21; p > 0,05), una diferencia no significativa sin heterogeneidad (I2 = 0%). Un segundo metanálisis que comparó el cambio medio tampoco encontró diferencias significativas (DMP 0,31; IC del 95%: -0,56 a 1,17; p > 0,05; dos ensayos).

En el ensayo de alta calidad de Bent que comparó "eventos adversos graves," el riesgo relativo (CR 0,45; IC del 95%: 0,20 a 0,99; p = 0,05) de un evento grave fue mayor para el brazo placebo que el brazo de Serenoa repens. En un metanálisis del riesgo relativo de "cualquier evento adverso", no hubo diferencias significativas entre Serenoa repens y placebo (CR 1,07; IC del 95%: 0,76 a 1,51; p > 0,05; cinco ensayos).

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

En general, la calidad de las pruebas fue bastante adecuada en 2008, y mucho mejor que en la primera versión de esta revisión en 1998. Por ejemplo, de los 14 ensayos controlados con placebo y que compararon la monoterapia con Serenoa repens, siete utilizaron el Permixon® (a la venta), lo que aseguró que los comparadores eran equivalentes. Quince de los 30 ensayos utilizaron una puntuación validada (AUA o IPSS) para evaluar los síntomas. Catorce de estos 15 ensayos proporcionaron puntuaciones IPSS o AUA al inicio y al final, aunque no todos proporcionaron la DE. Nueve de los 15 estudios que presentaron sus informes proporcionaron el cambio medio con la DE para la puntuación total IPSS o AUA. De 14 ensayos con datos al inicio y al final para la nicturia, 11 proporcionaron las medias, uno proporcionó "porcentaje de nicturia" y uno un grado AUA de nicturia. Veintiún ensayos informaron datos al inicio y al final para el flujo urinario máximo, y cinco informaron las diferencias de medias. Diez de 30 ensayos proporcionaron datos al inicio y al final para el tamaño de la próstata, y tres proporcionaron el cambio medio con la DE.

En general, los ensayos más modernos informaron puntuaciones validadas de síntomas, suministraron datos al inicio y al final (con la DE, los SEM [errores estándar]; IC) y las diferencias de medias. En el futuro, ensayos más grandes, de mayor calidad (y un brazo placebo en los ensayos con controles), que utilicen escalas de puntuaciones de síntomas validadas y cambios medios para las medidas de resultado, proporcionarán datos mucho mejores para determinar la eficacia de la Serenoa repens.

Calidad de las pruebas

La primera reiteración de esta revisión incluyó 18 ensayos, de los cuales sólo seis asignaron al azar a 100 sujetos o más. Los otros 12 ensayos variaron de 22 a 80 sujetos. En la actualización de 2002, se agregaron tres ensayos con 44, 85 y 101 sujetos, respectivamente. Esta actualización ha agregado nueve ensayos que reclutaron entre 60 y 704 sujetos. De 30 ensayos, 14 asignaron al azar a 100 sujetos o más (rango 100 a 1098). Esta tendencia a ensayos con mayor poder estadístico (y con su correspondiente IC menor) aporta mejores pruebas desde el punto de vista estadístico. Existen tendencias hacia el aumento de la calidad de los estudios y las pruebas. Como se señaló anteriormente, 15 de 30 ensayos (50%) utilizaron escalas validadas de puntuación de síntomas; en la revisión de 1998, sólo lo hicieron tres de 18 (17%). Once ensayos informaron datos de nicturia (veces por noche) al inicio y al final, pero ninguno informó el cambio medio con la DE, un parámetro estadísticamente mejor, porque las medidas repetidas al inicio y al final tienden a correlacionarse, lo que produce errores estándar de la media (SEM) e IC menores y por lo tanto, un cálculo más real del efecto del tratamiento. Para el tamaño de la próstata y el flujo urinario máximo, hubo más datos que informaron cambio medio. Cuatro ensayos informaron valores iniciales y finales para el tamaño de la próstata, y tres informaron cambios medios. Para el flujo urinario máximo, la proporción fue más desigual: 13 ensayos informaron valores iniciales y al final y cinco informaron cambios medios.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Desde la primera revisión en 1998 se señalaron los sesgos entre los ensayos y sus resultados informados. Se decidió a priori informar todos los resultados mediante un modelo de efectos aleatorios para proporcionar un cálculo más conservador del efecto del tratamiento. En los diez años desde que se empezó este proceso, ha habido una preocupante falta de claridad en las descripciones de los estudios o su diseño, incluso entre prestigiosas revistas revisadas por pares. Se evaluaron cinco criterios

  1. generación adecuada de la secuencia (¿existió una regla enunciada para asignar las intervenciones según el azar?)

  2. ocultación de la asignación (¿alguien tuvo conocimiento previo de la asignación de las intervenciones?)

  3. cegamiento (durante el curso del ensayo, ¿los participantes y el personal del estudio estaban cegados al conocimiento de quién recibió qué intervención?)

  4. datos de resultado abordados incompletos (¿el ensayo evaluó a todos los pacientes, o tomó en cuenta a los que no fueron evaluados?)

  5. libre de otro sesgo (informe de resultado selectivo, diferencias entre brazos sobre cómo se determinaron los resultados),

y se calificaron A ("sí"), B ("incierto") y C ("no"). Para la "generación adecuada de la secuencia" entre los 30 estudios incluidos, se informó que el 30% tuvo una calificación de "adecuada" (los otros 20 ensayos tuvieron una calificación "incierta"). "La ocultación de la asignación" fue "adecuada" en el 43% (13/30). Los otros 17 ensayos calificaron como "inciertos" (57%). El 87% de los ensayos informó un cegamiento "adecuado". Dos ensayos (7%) fueron "inciertos" y en dos no se realizó el cegamiento (7%). Veinticinco de 30 ensayos (83%) no informaron "datos de resultado incompletos". El 97% no presentó "informe selectivo [del resultado]" y el 93% no informó otra fuente de sesgo.

Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones

En esta actualización, se informó que la monoterapia con Serenoa repens no mejora las puntuaciones de los síntomas urinarios (IPSS, AUA), el flujo urinario máximo, ni reduce el tamaño de la próstata. En general, estos resultados contradicen los dos resultados anteriores de 1998 y 2002, así como (en parte) una revisión sistemática realizada en 2004 (Boyle 2004). En este análisis, Boyle comparó Permixon® con placebo con 14 ECA y tres ensayos abiertos, para un total de 4280 sujetos. Mediante la comparación de la puntuación total IPSS, Boyle observó un disminución de un punto entre los grupos para ambos brazos (Permixon® 4,78 versus placebo 4,54) pero se basó en sólo uno y dos estudios, respectivamente. En la comparación directa, la diferencia intergrupal no fue significativa (-1,10 puntos [IC del 95%: -1,66 a 1,46; p > 0,05]). En el metanálisis de dos estudios, no se encontraron diferencias en el cambio medio (-0,77 [IC del 95%: -2,88 a 1,34; p > 0,05]), pero también se encontró heterogeneidad significativa (I2 = 63%). Estos análisis indicarían que no existen beneficios para la Serenoa repens comparada con placebo.

En Boyle, ambos brazos aumentaron el flujo urinario máximo (1,02 ml/s de Permixon® versus placebo 1,20 ml/s) a partir del valor inicial, pero la comparación favoreció a placebo (p = 0,04). En el metanálisis (diez ensayos) de los valores finales y con heterogeneidad mínima (I2 = 30%), no hubo diferencias significativas entre los ensayos (DMP 1,02 ml/s; IC del 95%: -0,14 a 2,19; p = 0,08). Al comparar el cambio medio (dos ensayos), los metanálisis tampoco encontraron diferencias significativas (0,31 ml/s [IC del 95%: -0,56 a 1,17; p > 0,05] y sin heterogeneidad (I2 = 0%).

Boyle también observó una disminución significativa en las evacuaciones nocturnas para ambos brazos (Permixon® 0,38 versus placebo 0,63), con la comparación a favor del placebo (p < 0,05). En el presente metanálisis (Análisis 1.3) de la nicturia al final, existió una diferencia significativa (-0,78 evacuaciones nocturnas; IC del 95%: -1,34 a -0,22; p < 0,05) entre los brazos a favor de Serenoa repens, pero también con heterogeneidad considerable (I2 = 66%).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

La Serenoa repens se utiliza ampliamente para la HBP sintomática en Europa y los Estados Unidos y es ampliamente recomendada por los médicos de ambas regiones. Millones de hombres la utilizan, con pocas o ninguna prueba de su eficacia o seguridad. Ahora existen algunas pruebas de ambas, y las pruebas apuntan hacia un producto seguro (a las dosis actuales), pero con poca o ninguna eficacia. En Europa y en los EE.UU., se necesita una mayor regulación gubernamental. Europa, a nivel nacional o transnacional, necesita asegurar que los agentes fitoterapéuticos como la Serenoa repens son seguros y cumplen con sus exigencias científicas. En los EE.UU., es necesario que la Food and Drug Administration (FDA) revise el Dietary Supplement and Health Education Act de 1994, que considera que los remedios con hierbas son "no estándar" en comparación con los agentes farmacéuticos. Si se hacen afirmaciones científicas con respecto a los productos con hierbas, es necesario apoyar dichas afirmaciones con pruebas científicas que estén abiertas a la evaluación pública.


Implicaciones para la investigación

En esta actualización, se informa que la eficacia de la Serenoa repens es dudosa. Aunque se reconoce cierta cantidad de ambigüedades en las pruebas, se considera que como en el futuro se publicarán ensayos de calidad similar al ensayo de Bent, la ineficacia de la Serenoa repens será más evidente. Estos ensayos futuros necesitarán tener un poder estadístico adecuado, utilizar puntuaciones de síntomas validadas y tener una asignación al azar y un cegamiento adecuados. Si la Serenoa repens se compara con otras intervenciones también se debe agregar un brazo placebo.

La Serenoa repens y otras fitoterapias para la HBP se deben evaluar y someter a ensayos al igual que todos los fármacos regulados. Desde hace mucho tiempo, estas y otras fitoterapias homeopáticas se han utilizado como remedios aceptados sin el escepticismo adecuado que se merecen. Esta práctica se debe convertir en un hábito del pasado.


Agradecimientos

Este trabajo fue financiado parcialmente por el Grant Number R24 AT001293 del National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Grant Number 1R01 DK063300-01A2. Los autores son empleados del US Department of Veterans Affairs. Los contenidos de esta revisión sistemática son exclusivamente responsabilidad de los autores, y no representan necesariamente los criterios oficiales del NCCAM, los National Institutes of Health ni del Department of Veterans Affairs. Se agradece también a Maurizio Tiso, Margaret Haugh y Rich Crawford, Tatyana Shamilyan, Philipp Dahm y Joan Barnes por su trabajo de traducción y resumen de los datos de los estudios no informados en inglés.

Datos y análisis

Comparación 1. Serenoa repens versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Escala de síntomas (puntuación) al final

1

205

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.41 [-2.52, -0.30]

2 Puntuación total IPSS DMP (0 a 35 [35 más grave])

2

304

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.77 [-2.88, 1.34]

3 Nicturia (veces por noche) al final

9

581

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.78 [-1.34, -0.22]

4 Flujo urinario máximo (ml/s) al final

10

1019

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.02 [-0.14, 2.19]

5 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

2

304

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.31 [-0.56, 1.17]

6 Autoevaluación del paciente para la mejoría de los síntomas (# de eventos con calificación de "muy buena" y "buena")

5

619

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.54 [1.11, 2.14]

7 Mejoría de los síntomas evaluada por el médico

3

524

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.72 [1.11, 2.66]

8 Tamaño de la próstata (cc) al final

2

243

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.05 [-8.84, 6.75]

9 Tamaño de la próstata (cc) DMP

1

225

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.22 [-3.91, 1.47]

10 Retiros de los estudios

9

920

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.86 [0.55, 1.36]

11 Cualquier evento adverso

5

618

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.07 [0.76, 1.51]



Comparación 2. Combinación Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol y vitamina E versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total AUA DMP

1

127

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-2.93 [-5.06, -0.80]

2 AUA nicturia DMP

1

127

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.7 [-1.07, -0.33]

3 Flujo urinario máximo (ml/s) al final

1

127

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.30 [-1.61, -0.99]

4 Eventos adversos

1

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

Subtotales solamente

4.1 Mareos

1

127

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.27 [0.01, 6.56]

4.2 Flatulencia

1

127

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

5.72 [0.30, 108.47]

4.3 Cefalea

1

127

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.81 [0.05, 12.73]

4.4 Náuseas/Trastornos GI

1

127

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.16 [0.01, 3.34]

5 Retiros de los estudios

1

144

Odds ratio (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.34 [0.11, 1.02]



Comparación 3. Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total de IPSS al final

1

40

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-3.5 [-6.75, -0.25]

2 Puntuación total IPSS DMP

1

249

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.0 [-2.13, 0.13]

3 Flujo urinario máximo (ml/s) al final

2

69

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

2.48 [-0.05, 5.02]

4 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

1

253

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.10 [-1.22, 1.02]

5 Retiros de los estudios

1

257

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.99 [0.14, 6.94]

6 Autoevaluación del paciente para la mejoría de los síntomas (# de eventos con calificación de "muy buena" y "buena")

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

8.00 [2.11, 30.34]



Comparación 4. Serenoa repens (Permixon®) versus finasteride

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total de IPSS al final

1

951

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.40 [-0.57, 1.37]

2 Nicturia (veces por noche)

1

1097

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.05 [-0.49, 0.39]

3 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

1

951

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.5 [-1.91, 0.91]

4 Tamaño de la próstata (cc) al final

1

951

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

4.80 [1.42, 8.18]

5 Retiros de los estudios

1

1098

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.39 [1.02, 1.89]



Comparación 5. Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus finasteride

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total de IPSS al final

1

453

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.30 [-1.28, 1.88]

2 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

1

465

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.80 [-1.98, 0.38]

3 Retiros de los estudios

1

513

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.17 [0.53, 2.56]



Comparación 6. Serenoa repens versus Pygeum africanum

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Autoevaluación del paciente para la mejoría de los síntomas (# de eventos con calificación de "muy buena" y "buena")

1

39

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.43 [0.98, 2.07]

2 Nicturia (veces por noche) al final

1

40

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.20 [-1.69, 1.29]



Comparación 7. Serenoa repens versus caproato de gestonorona

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Flujo urinario máximo (ml/s) al final

1

60

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

2.0 [1.49, 2.51]



Comparación 8. Serenoa repens versus tamsulosina

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total IPSS DMP

2

582

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.52 [-1.91, 0.88]

2 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

2

645

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.14 [-0.54, 0.83]

3 Nicturia (% de mejoría)

1

542

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.91 [0.66, 1.27]

4 Evacuación incompleta (% de mejoría)

1

542

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.25 [0.97, 1.61]

5 Tamaño de la próstata (cc) DMP

2

579

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.15 [-1.44, 1.13]

6 Retiros de los estudios

2

744

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.98 [0.69, 1.37]

7 Cualquier efecto adverso

2

743

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.34 [0.02, 5.43]



Comparación 9. Serenoa repens+Urtica dioica (PRO 160/120) versus tamsulosina

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Pts para cualquier dato de eficacia en el conjunto completo de análisis de los que respondieron al tratamiento (definido como IPSS ≤ 7 al final)

1

136

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.16 [0.69, 1.94]

2 Eventos adversos

1

140

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.77 [0.43, 1.38]

3 Retiros de los estudios

1

140

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

1.34 [0.57, 3.12]



Comparación 10. Serenoa repens (Permixon®)+tamsulosina versus placebo+tamsulosina

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total IPSS DMP

2

356

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.61 [-1.69, 0.47]

2 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

2

357

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.09 [-0.80, 0.98]

3 Tamaño de la próstata (cc) DMP

1

40

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.20 [-1.10, 1.50]

4 Retiros de los estudios

2

369

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.90 [0.58, 1.40]

5 Cualquier evento adverso

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

2.13 [1.20, 3.75]



Comparación 11. Serenoa repens (Permixon®) versus Serenoa repens+tamsulosina

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Puntuación total IPSS DMP

1

40

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.20 [-2.75, 0.35]

2 Flujo urinario máximo (ml/s) DMP

1

40

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-1.0 [-2.46, 0.46]

3 Tamaño de la próstata (cc) DMP

1

40

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.10 [-1.34, 1.54]

4 Cualquier evento adverso

1

40

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.03 [0.00, 0.44]



Comparación 12. Prostataplex™ versus placebo

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Flujo urinario máximo (ml/s) al final

1

92

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

2.33 [1.51, 3.15]

2 Tamaño de la próstata (cc) al final del estudio

1

92

Diferencia de medias (IV, efectos aleatorios, IC del 95%)

-0.28 [-10.38, 9.82]

3 Retiros de los estudios

1

94

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.21 [0.01, 4.23]



Comentarios

Anna Rita Bilia, y cols., 31 agosto 2009

Resumen

Comentario: La calidad de un producto herbario medicinal es esencial. Tanto el perfil de seguridad como la eficacia de un producto herbario medicinal con componentes múltiples están sin duda alguna vinculados a la calidad. La calidad debe evaluarse según las monografías informadas en la European Farmacopea o en otras farmacopeas o libros de referencia farmacéutica (1, 2). Estas fuentes registran los métodos para definir la calidad de los fármacos herbarios de componentes múltiples y también de extractos seleccionados definidos, según la clasificación de los constituyentes activos, los marcadores farmacológicamente activos y los marcadores de calidad (3, 4). Además, los métodos farmacopeicos se validan para manejarse de manera adecuada según las actas analíticas dadas, independientemente del ambiente donde se realizan (guía ICH Q2[R1]; www.ich.org].

La calidad de un extracto herbario de componentes múltiples definido está estrictamente relacionada con la calidad de la fuente botánica (fármaco herbario) definida por el nombre botánico de la planta según el sistema binomial (género, especie, variedad y autor) y la parte usada (p.ej. hoja, raíz o fruto). Deben considerarse además otros factores, como el método de preparación (proceso de extracción, solventes usados; la solubilidad y la estabilidad de los constituyentes de la planta), el cociente de extracción del fármaco (DER, por sus siglas en inglés), tiempo y temperatura, que podrían ser cruciales no sólo para la seguridad sino también para la eficacia del producto (5-8). En condiciones ideales, y en paralelo con los procedimientos analíticos para la puesta a prueba, también deben validarse el proceso de producción, para garantizar la consistencia del producto final, en la medida de lo posible.

Por estas razones, la mezcla final de los constituyentes de un extracto de componentes múltiples puede ejercer actividades diferentes y, en algunas circunstancias, aun puede tener un perfil de seguridad distinto a otro tipo de extracto, que se deriva de la misma hierba. Estos hechos se consideran y documentan para los extractos herbarios bien definidos en una nueva serie publicada de European Community Monographs (Monografías de la Comunidad Europea), autorizadas por la EMEA (9). Es digno de mención que, entre los diversos tipos de productos vegetales, p.ej. alimentos y productos botánicos, en el mercado mundial, sólo los productos medicinales herbarios se fabrican bajo estrictos sistemas de calidad, como Good Sourcing Practices (GSP), Good Agricultural Practices (GAP), Good Field Collection Practices (GFCP), Good Processing Practices (GPP) y Good Manufacturing Practices (GMP). En consecuencia, puede evaluarse la calidad y el producto final puede considerarse reproducible.

Según lo expresado anteriormente, es esencial comprender que la misma fuente botánica no puede garantizar la bioequivalencia de sus diversos extractos de componentes múltiples y de los diferentes productos medicinales herbarios resultantes. Para el caso de la revisión Cochrane sobre Serenoa repens (10) no quedan dudas de que los diferentes extractos de Serenoa (no siempre definidos) y sus variables productos medicinales finales han sido resumidos, y luego analizados, para obtener las conclusiones finales de la revisión. Este hecho hace que el lector deba asumir que, a pesar de que puedan haber tenido, por ejemplo, diferentes perfiles de eficacia y seguridad no equivalentes, tanto los productos equivalentes (bioequivalentes) como los productos no equivalentes fueron incluidos y comparados en este estudio.

Tras la consideración de las afirmaciones y definiciones mencionadas anteriormente, la revisión Cochrane sobre Serenoa repens (10) ha sido evaluada por los contribuyentes a la presente "carta a la redacción”. Se encontraron cuatro problemas relacionados con las partes, abordados en los cuatro comentarios siguientes.

 Comentario 1. Problema: la conclusión faltante con respecto a los estudios con un control positivo de Serenoa sola. La comparación se efectuó en cuatro de los 30 ensayos clínicos investigados con fármacos usados para la HPB, como finasteride, tamsulosina y caproato de gestonorona, como controles positivos. En la revisión se informaron pocas diferencias menores y muchos resultados equivalentes para los diversos síntomas evaluados, y ninguna diferencia para las puntuaciones generales de síntomas urinarios, entre los tratamientos con extracto de Serenoa o estos fármacos para la HPB en diferentes estudios con hasta 1098 pacientes. Esto demostró, aparentemente, que la eficacia de estos fármacos no fue diferente de la de los productos de Serenoa. Los resultados seleccionados se muestran aquí para ejemplificar el comentario: un estudio comparó Serenoa con finasteride (DM, diferencia de medias, -0,40 puntos, IC del 95%: -0,57 a 1,37; p > 0,05); dos estudios compararon Serenoa con tamsulosina (DMP, diferencia de medias ponderada, -0,52 Punkte, IC del 95%: -1,91 a 0,88; p > 0,05).

El lector de la revisión, aun sin estar en la posición de repetir el análisis estadístico total, podría concluir que la eficacia de Serenoa debe ser similar o equivalente a estos fármacos para la HPB. La afirmación final de los autores de que "Serenoa no difiere del placebo”, se encuentra en clara contradicción con estos informes. Los revisores no han considerado ni tratado esta contradicción.

Conclusión al comentario 1

Las contradicciones descritas aquí, a menos que se resuelvan, impiden una conclusión final acerca de la eficacia de los productos de Serenoa repens.

 Comentario 2. Problema: complejidad química de un extracto vegetal de componentes múltiples; "no equivalencia" de los productos analizados. Los revisores parecen haber tratado los diversos preparados de frutos de Serenoa (derivados de diferentes extractos), usados en los 30 ensayos clínicos que analizaron, como si estos extractos fueran entidades químicas idénticas. Es decir, los autores parecen no haber considerado en su análisis que los componentes de diferentes preparados de componentes múltiples varían según el procedimiento de extracción, el solvente usado, el cociente fármaco-extracto, que los constituyentes totales también probablemente varíen, al igual que los constituyentes coactivos y la estandarización. Por lo tanto también pueden variar las dosis.

Los autores señalaron en la revisión que "de los 15 ensayos (en realidad sólo 14 fueron aparentemente analizados en la revisión), que fueron controlados con placebo y que compararon la monoterapia con Serenoa repens, siete utilizaron el Permixon® (a la venta), que aseguró que los comparadores eran equivalentes" (página 13). Por lo tanto, el lector puede concluir que siete de cada 14 ensayos controlados con placebo incluidos en este análisis eran “no equivalentes” (es decir, 50% de los comparadores). Esto causa cierta preocupación por la validez de la afirmación de los autores así como por sus conclusiones.

 Comentario 3. Problema: la variación de la dosis

La dosificación se relaciona directamente con la composición de un extracto de componentes múltiples (ver también comentario 2). Entonces, puede variar la dosificación entre los estudios, incluso si se administran cantidades idénticas. Naturalmente, también debe variar la dosificación si difiere la cantidad administrada. La “dosis diaria” de un extracto administrado, varió de estudio a estudio, en los 30 estudios analizados: de 20 gotas, 100 mg, 160 mg, 212 mg, 286 mg, 320 mg (algunos de estudios), 480 mg hasta 640 mg, la mayoría administradas en dos dosis. Sobre la base de estas dosis diferentes usadas en 30 ensayos clínicos, no hubo ninguna evaluación estadística en la revisión.

Los tratamientos para la HPB que usan preparados de Serenoa no idénticos en dosis altamente variables, se resumieron e investigaron en la revisión como si se hubieran utilizado tratamientos idénticos con dosis definidas. Esto equivaldría a suponer que las manzanas, las peras e incluso los limones tuvieran el mismo sabor, simplemente porque tienen forma redonda.

Conclusión a los comentarios 2 y 3

El análisis comparativo estadístico de los autores de la revisión se centra en las puntuaciones de síntomas clínicos de la HPB en 30 ensayos, pero se ha omitido abordar las consecuencias de analizar preparados de Serenoa heterogéneos administrados en esquemas de dosis diferentes, en dichos ensayos. Por ejemplo, los siete ensayos controlados con placebo “no equivalentes” no debieron haberse considerado una parte válida de un análisis clínico comparativo de los estudios controlados con placebo.

 Comentario 4. Problema: estudios realizados con productos de combinación con Serenoa.

Nueve de los 30 estudios analizados fueron realizados con productos de combinación que contienen extractos de Serenoa repens, además de uno o más agentes fitoterapéuticos potencialmente activos (no se consideró la dosificación ni se definieron los diversos extractos en la revisión Cochrane).

Conclusión al comentario 4

Estos estudios no aportan pruebas en cuanto a la eficacia de Serenoa. No puede atribuirse a la Serenoa cualquier eficacia o falta de eficacia, como sería el caso de la monoterapia, pero en cada producto podría haber influencias de los otros componentes vegetales. El lector puede concluir que estos estudios no son aptos para un análisis comparativo y no pueden apoyar una afirmación concluyente en cuanto a la actividad de Serenoa repens.

Conclusiones resumen de los comentarios 1-4

- De los 30 estudios analizados, siete estudios controlados con placebo con productos de Serenoa no equivalentes y nueve estudios con productos de combinación, podrían suprimirse por motivos justificados, lo que resulta probablemente en 14 estudios para una revisión del análisis comparativo.

- La conclusión final de los autores en esta revisión, "la Serenoa no difiere del placebo," no parece haberse corroborado mediante un razonamiento científico riguroso. Aun sin repetir la evaluación estadística total (que también parece ser necesaria), debe volver a considerarse la conclusión final de los autores con respecto a la eficacia de Serenoa repens.

Referencias

  1. Saw Palmetto Fruit. Sabalis serrulatae fructus. European Pharmacopoeia. Council of Europe.

  2. Saw palmetto. USP, United States Pharmacopeia.

  3. Guideline on declaration of herbal substances and herbal preparations in herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products in the SPC (Summary of product characteristics) La EMEA adoptó esta guía. Londres , 26 de julio de 2007 Doc. Ref: EMEA/HMPC/CHMP/CVMP/287539/2005

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  9. a) acerca de las Monografías de la Comunidad Europea http://www.emea.europa.eu/htms/human/hmpc/hmpcmonographs.htm ; b) página inicial del HMPC (Herbal Medicinal Product Committee de la EMEA) http://www.emea.europa.eu/htms/human/hmpc/index.htm; c) acerca de los documentos del HMPC (Herbal Medicinal Product Committee de la EMEA) http://www.emea.europa.eu/htms/human/hmpwp/working.htm.

  10. Tacklind J, MacDonald R, Rutks I, Wilts TJ. Serenoa repens para la hiperplasia benigna de la próstata (Revisión). The Cochrane Collaboration, The Cochrane Library 2009, número 2, pp.1-56. Publicada por John Wiley & Sons, Ltd.

La persona que lo ha enviado coincide en la afirmación por omisión de conflicto de intereses:

Certifico que no tengo vinculación ni compromiso con ninguna organización o entidad que tenga intereses económicos con respecto al tema de mi comentario.

Respuesta

Se agradecen sus comentarios.

Son erróneos los comentarios del revisor de que estamos actuando de un modo no científico al agrupar, por ejemplo, Permixon y Serenoa repens genérica. Otros afirmaron que Serenoa repens (genérica o como Permixon) alivia los síntomas asociados con la HPB. Nosotros sólo hemos probado su hipótesis.

El revisor plantea dos puntos excelentes sobre la bioequivalencia y las dosificaciones, que serán tratados en una próxima actualización. Sin embargo, diferimos con la sugerencia de los revisores de que deberíamos haber utilizado sólo los ensayos de Permixon. Se realizó una revisión sistemática de las pruebas relacionadas con estos productos.

Los ensayos de Permixon, que el revisor nos insta a utilizar de manera exclusiva, son casi todos de calidad deficiente. Por ejemplo, los siete ECA que compararon Permixon con placebo tenían poblaciones de estudio de 22, 30, 60, 80, 110, 168 y 215. Estos ensayos tuvieron muy bajo poder estadístico, con la posible excepción de dos. El seguimiento para los siete ensayos de Permixon versus placebo, medidos en semanas, fue de 4, 4, 4, 4, 8,5, 10 y 12. Sólo uno de los seis ensayos de Permixon que se compararon con un control activo (o tratamiento de combinación con Permixon o control activo) utilizó un brazo de placebo.

El revisor afirma: “El lector de la revisión, aun sin estar en la posición de repetir el análisis estadístico total, podría concluir que la eficacia de Serenoa debe ser similar o equivalente a estos fármacos para la HPB. La afirmación final de los autores de que "Serenoa no difiere del placebo”, se encuentra en clara contradicción con estos informes". No hay ninguna contradicción, aunque las pruebas son ambiguas, como lo expresamos en la revisión. Por ejemplo, Carraro (1) (Permixon versus finasteride) informó una disminución en las puntuaciones de los síntomas de IPSS para ambos brazos (-37% versus -39%, respectivamente); lamentablemente, no incluyó un brazo de placebo. El ensayo de Carraro, sin duda, tuvo un poder estadístico adecuado (N = 1098), pero el seguimiento fue de sólo 26 semanas.

La recomendación de los revisores de usar sólo los ensayos de Permixon traería como consecuencia la eliminación del ensayo de calidad más alta de los 30, y el ensayo Bent’s NEJM (2) (Serenoa repens versus placebo) es metodológicamente superior a los otros 29. Bent señala que “estos estudios (anteriormente ECA anteriores) se ven limitados por el reducido número de sujetos incorporados, la corta duración, la falta de medidas de resultado estándar y de información de los participantes en cuanto a la efectividad del cegamiento al placebo".

Después de 12 meses de seguimiento, Bent informó que "[a]mbos grupos tampoco presentaron una disminución pequeña en la puntuación de AUASI. . . : la puntuación se redujo en 0,68 en el grupo de Serenoa repens (intervalo de confianza del 95%: -1,37 a 0,01) y en 0,72 en el grupo de placebo (intervalo de confianza del 95%: -1,40 a - 0,04) (Tabla 2). Sin embargo, no hubo ninguna diferencia significativa entre grupos en el cambio medio de las puntuaciones AUASI con el transcurso del tiempo (diferencia en el cambio medio, 0,04 puntos; intervalo de confianza del 95%: 0,93 a 1,01)."

¿Pueden extrapolarse estos resultados a las poblaciones europeas al usar Permixon? Pensamos que sí. No obstante, recibiremos con beneplácito un ensayo europeo equivalente que usara Permixon cuando esté disponible.

Referencias

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  2. Bent S, Kane C, Shinohara K, Neuhaus J, Hudes ES, Goldberg H, Avins AL. Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia. The New England Journal of Medicine 2006;354(6):557-66.

Colaboradores

Los consumidores

Autor de referencia de la revisión: Prof. Dra. Anna Rita Bilia, Phytolab, University of Florence, Department of Pharmaceutical Sciences, via Ugo Schiff 6, I-50019 Sesto Fiorentino (Florencia), Italia. E-mail: ar.bilia@unifi.it.

Los nombres y las direcciones de otros contribuyentes:

S. F.A.J. Horsten, PhD., Steenmarteakker 1, NL-3994 GE Houten;

S. Sturm, PhD., University of Innsbruck, Inst. of Pharmacy/Pharmacognosy, A-6020 Innsbruck;

M. Frater-Schröder, PhD., Schwand, CH-9642 Ebnat-Kappel.

Los autores

James Tacklind

Rod MacDonald

Indy Rutks

Tim Wilt

Novedades

Última actualización evaluada: 30 de junio de 2008.

Fecha

Evento

Descripción

12 de agosto de 2009

Se han incorporado comentarios

Se respondió por escrito a los consumidores. Incorporaremos los cambios en nuestra próxima actualización programada.



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 1, 1998
Primera publicación de la revisión: Número 1, 1999

Fecha

Evento

Descripción

29 de septiembre de 2008

Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas

Se han modificado los resultados de la eficacia de la Serenoa repens.

10 de julio de 2008

Se ha realizado una nueva búsqueda

Ésta es una actualización significativa que incluye nueve ensayos nuevos.

25 de marzo de 2008

Se realizaron correcciones

La revisión se adaptó al nuevo formato.

21 de diciembre de 2007

Se requirió una nueva cita y las conclusiones han sido modificadas

Modificación importante



Contribuciones de los autores

JT realizó búsquedas de ensayos y redactó el análisis. RMD y TJW editaron el manuscrito. IR realizó la estrategia de búsqueda.

Declaraciones de interés

Ninguno.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • Management Decision and Research Center-Department of Veterans Affairs HSRD, USA.

  • Minneapolis/VISN-13 Center for Chronic Diseases Outcomes Research (CCDOR), USA.

Recursos externos

  • The Cochrane Complementary Medicine Field bursary award, USA.

    The Cochrane review group Prostatic Diseases and Urologic Cancers received a one-time payment from the Cochrane Complementary Medicine Field to update this review.

Información de contacto

Authors: James Tacklind1, Roderick MacDonald2, Indy Rutks3, Timothy J. Wilt2


1Minneapolis Veterans Affairs Medical Center, Center for Chronic Disease Outcomes Research (111-0), One Veterans Drive, Minneapolis, USA

2VAMC, General Internal Medicine (111-0), One Veterans Drive, Minneapolis, USA

3VAMC, Department of Internal Medicine (111-0), One Veterans Drive, Minneapolis, USA

Contact: James Tacklind1 james.tacklind@med.va.govtackl001@umn.edu. Editorial group: Cochrane Prostatic Diseases and Urologic Cancers Group (HM-PROSTATE)

Index terms

Medical Subject Headings (MeSH)

*Phytotherapy; *Serenoa; Androgen Antagonists [ *therapeutic use ]; Plant Extracts [ *therapeutic use ]; Prostatic Hyperplasia [ *drug therapy ]; Randomized Controlled Trials as Topic; Urination [ drug effects ]

MeSH check words

Humans; Male

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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McConnell JD, Barry MJ, Bruskewitz RC. Benign prostatic hyperplasia: diagnosis and treatment. Agency for Health Care Policy and Research. Clinical practice guideline. Quick reference guide for clinicians 1994; 8: 1-17. [PUBMED: 7507389]

McConnell 2003

McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. New England Journal of Medicine 2003; 349: 2387-98.

McGuire 1987

McGuire E. Detrusor response to obstruction. NIH Publication No. 87-2881 1987; Vol. 221.

Meigs 2001

Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, Collins MM, McKinlay JB. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. Journal of Clinical Epidemiology 2001; 54: 935-44.

Platz 2002

Platz EA, Smit E, Curhan GC, Nyberg Jr LM, Giovannucci E. Prevalence of and racial/ethnic variation in lower urinary tract symptoms and noncancer prostate surgery in US men. Urology 2002; 59: 877-83.

Schulz 1995

Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. Journal of the American Medical Association 1995; 273: 408-12. [MEDLINE: 1995123716]

Vacherot 2000

Vacherot F, Azzouz M, Gil-Diez-de-Medina S, Colombel M, de la Taille A, Lefrere Belda MA, et al. Induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation by the lipido-sterolic extract of Serenoa repens (LSESr, Permixon®) in benign prostatic hyperplasia. The Prostate 2000; 45: 507.

Weisser 1996

Weisser H, Tunn S, Behnke B, Krieg M. Effects of the sabal serrulata extract IDS 89 and its subfractions on 5 alpha-reductase activity in human benign prostatic hyperplasia. The Prostate 1996; 28: 300.

References to other published versions of this review

Wilt 1998

Wilt TJ, Ishani A, Stark G, Mac Donald R, Lau J, Mulrow C. Saw palmetto extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review. Journal of the American Medical Association 1998; 280(18): 1604-9.

Wilt 2002

Wilt T, Ishani A, Mac Donald R. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. [DOI: 10.1002/14651858.CD001423]

Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Bauer 1999

Methods

Number of sites unknown
Randomization: unclear
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Germany/Italy
Study setting: community
N = 101
Baseline IPSS: Sabal extract 9.6, Placebo 8.9
Baseline prostate volume: Sabal extract 34.5 cc, Placebo 31.7 cc
Mean age: 66.1
Age range: NA
Race: White
Diagnostic criteria: confirmed diagnosis of BPH with enlargement of the prostate, symptoms of obstruction and a maximum flow of < 15 mL/s

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Sabal extract (LG166/S) 160 mg twice daily
Study duration: 6 months
Lost to follow up: 3(?)

Outcomes

IPSS symptom score
Peak urine flow
Prostate volume
Sexual function
Dropouts due to side effects: 0

Notes

Exclusions: patients treated for BPH within 1 month of the trial start; prostate cancer; acute urinary tract infection; chronic prostatitis; neurogenic bladder

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

B - per protocol outcomes

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Unclear

A - Adequate



Bent 2006

Methods

Dual-site and surrounding community
Randomization: computer generated
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Northern California
Study setting: VA Hospital/Kaiser Permanente and community
N = 225
Baseline AUA: SR 15.7, Placebo 15.0
Baseline prostate volume: SR 34.7 cc, Placebo 33.9 cc
Mean age: 63.0
Age range: NA
Race: White 82%; Black 5%; Asian or Pacific Islander 7%; Hispanic 5%; Other 1%
Diagnostic criteria: moderate-to-severe symptoms of BPH (AUA ≧ 8); QMAX < 15 mL/s

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Sabal extract 160 mg twice daily
Study duration: 12 months
Lost to follow up: n = 9

Outcomes

AUA symptom score
BPH Impact Index
Peak urine flow

Notes

Exclusions: < 49 years old; less than moderate symptoms of BPH (AUA < 8); Qmax < 4 mL/s or residual volume > 250 mL after voiding; hx of prostate cancer; surgery for BPH; urethral stricture; neurogenic bladder; creatinine > 2 mg/dL; PSA > 4 ng/dL; medications known to affect urination; severe concomitant disease

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A -Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Boccafoschi 1983

Methods

Single-site study
Randomization: Sealed envelopes
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 22
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 68.0
Age range: 54 to 78
Race: White
Diagnostic criteria: Men with symptomatic BPH not in need of surgery

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Permixon® 160 mg twice daily
Study duration: 8.5 weeks
Lost to follow up: None

Outcomes

Dysuria (4-point scale)
Peak urine flow
Mean urine flow
Voiding time
Total voided volume
Pollachiuria
Dropouts due to side effects: not reported

Notes

Exclusions: Cancer; currently on other medication; urinary tract infection

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Unclear

B

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Braeckman 1997

Methods

Number of sites unknown
Randomization: sequentially numbered sealed opaque envelopes
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Belgium
Study setting: community
N = 238
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: Prostaserene™ 44 cc, Placebo 45 cc
Mean age: 65
Age range: 57 to 73
Race: White
Diagnostic criteria: Peak urine flow 5 to 15 mL/s; residual urine volume less/equal 60 mL; Personal score list 0 to 4; No global physician assessment

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Prostaserene® 160 mg twice daily
Study duration: 12 weeks
Lost to follow up: 5%

Outcomes

Symptom improvement
Peak urine flow
Mean urine flow
Total voided volume
Bladder residual volume
Prostate size
Dropouts due to side effects: < 1%

Notes

Exclusions: Age > 80 years; prostate/other cancers ; urine flow < 5mls/sec or > 15mls/sec; residual volume > 60 mL; currently on medications; urinary tract infection

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B - Randomization by each center

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Per protocol analysis

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Carbin 1990

Methods

Multisite study
Randomization: random allocation according to a centrally controlled code list
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Sweden and Denmark
Study setting: community
N = 55
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 61.6
Age range: 51 to 72
Race: White
Diagnostic criteria: The presence of BPH on the basis of history, clinical examination of the prostate and acid phosphatase determination

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Combination phytotherapy: Curbicin (Sabal serrulata 80 mg and Cucurbita pepo L. (pumpkin seeds) 80 mg) 2 tablets thrice daily
Study duration: 12 weeks
Lost to follow up: 4%

Outcomes

Dysuria
Mean urine flow
Voiding time
Bladder residual volume
Nocturia
Patient self-evaluation
Dropouts due to side effects: 0

Notes

Exclusions: Need of imminent surgery due to symptom severity; bladder residual urine > 300 mL; previous treatment with Curbicin

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Carraro 1996

Methods

Multisite study
Randomization: computer-generated randomization code
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Nine European countries
Study setting: community
N = 1098
Baseline IPSS: Permixon® 15.7, Finasteride 15.7
Baseline prostate volume: Permixon® 43.0 cc, Finasteride 44.0 cc
Mean age: 64.5
Age range: 49 to 88
Race: White
Diagnostic criteria: BPH diagnosed by digital rectal exam (DRE);
International Prostate Symptom Score (IPSS) > 6; Maximun urinary flow between 4 to 15mL/sec (with a urine volume at least 150 mL, and a postvoid residue of < 200 mL); prostate size > 25mL; serum prostate-specific antigen (PSA) < 10 ng/mL (prostates less than or equal to 60 mL) or 15 ng/mL (prostates > 60 mL); good mental and physical condition

Interventions

Control: finasteride 5 mg (Proscar) plus placebo (morning) and two placebos (evening)
Treatment: Permixon® 160 mg plus placebo twice daily
Study duration: 26 weeks
Lost to follow up: 13.4%

Outcomes

Symptom improvement - IPSS symptom score (0 to 35 points)
Quality of life score (0 to 6 points)
Sexual function score (0 to 20 points)
Peak urine flow
Mean urine flow
Total voided volume
Bladder residual volume
Prostate size (volume)
Serum PSA
Dropouts due to side effects: 4% (28 Permixon® and 14 finasteride)

Notes

Exclusions: Prostate cancer; bladder disease; abnormal liver function; diuretics or drugs with antiandrogenic or alpha-receptor properties in the preceding 3 months; urogenital infections; disease potentially affecting micturition

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Champault 1984

Methods

Number of sites unknown
Randomization: unclear
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: France
Study setting: community
N = 110
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate size: NA
Mean age: NA
Age range: NA
Race: White
Diagnostic criteria: Peak urine flow; mean urine flow; residual urine volume; (No details given)

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Permixon® 80 mg twice daily
Average follow up: 4 weeks
Lost to follow up: 15%

Outcomes

Dysuria
Mean urine flow
Bladder residual volume
Nocturia
Patient self-rating
Physician self-rating
Dropouts due to side effects: not reported

Notes

Exclusions: prostate cancer

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

B - Per protocol analysis

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Cukier 1985

Methods

Multisite study
Randomization: numbered or coded identical containers administered sequentially
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: France
Study setting: community
N = 168
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 69
Age range: NA
Race: White
Diagnostic criteria: Patients with "prostatism" or for whom surgery was not indicated (no mechanical or infectious complications)

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Permixon® 160 mg twice daily
Study duration: 10 weeks
Lost to follow up: 13%

Outcomes

Symptom score (# of daily mictions)
Dysuria (4-point scale)
Bladder residual volume
Nocturia
Dropouts due to side effects: not reported

Notes

Exclusions: Symptoms for at least 6 months

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

B - Per protocol analysis

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Debruyne 2002

Methods

Multisite study
Randomization: not described
Patients blinded; providers blinded but not described

Participants

Geographic region: 98 centers in 11 European countries
Study setting: community
N = 704
Baseline IPSS: Permixon® 15.5, Tamsulosin 15.2
Baseline prostate size: Permixon® 48.0 cc, Tamsulosin 47.7 cc
Mean age: 64.9
Age range: 50 to 85
Race: NA
Diagnostic criteria: IPSS ≥ 10; Peak urine flow 5 to 15 mL/s; voided vol at least 150 mL; post-voiding vol < 150 mL; prostate vol ≥ 25 cc; serum PSA < 4 ng/mL (men w/ PSA 4 to 10 ng/mL required a free/total PSA ratio of at least 15%)

Interventions

Control: tamsulosin 0.4 ng daily (capsules were matched in color, smell, size)
Treatment: Permixon® 320 ng daily
Follow up: 12 months
Lost to follow up: n = 110

Outcomes

IPSS total score
Nocturia
Peak urine flow
Dropouts due to side effects: tamsulosin n = 8; Permixon® n = 3

Notes

Exclusions: hx of bladder disease likely to affect micturition; urethral stenosis; PC; pelvic radiotherapy; repeated infection of the urinary tract; chronic bacterial prostatitis; any disease likely to cause urinary problems; pts w/ clinically significant cardiovascular dx; hematuria, insulin-dependent diabetes mellitus; hx severe hepatic failure; abnormal liver function tests; concomitant medication likely to interfere w/ study medication; known hypersensitivity to study drugs; participation in other clinical trial in previous 3 months

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Unclear

B

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Descotes 1995

Methods

Multisite study
Randomization:noted but method not stated
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: France
Study setting: community
N = 215
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 66.3
Age range: NA
Race: White
Diagnostic criteria: Mild-moderate (stage I or II) BPH; Dysuria: daytime and nocturnal urinary frequency (> 2 nocturnal micturitions, excluding those at bedtime and on awakening) of at least 8 weeks; maximum urinary flow > or equal to 5 mL/s

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Permixon® 160 mg twice daily
Study duration: 4 weeks
Lost to follow up: 18%

Outcomes

Dysuria
Peak urine flow
Mean change in daytime urinary frequency
Nocturia
Patient-based global efficacy
Physician-based global efficacy
Dropouts due to side effects: 1 (complaints of fatigue, depression and stomach upset)

Notes

Exclusions: Excessively mild or severe symptoms of BPH including incontinence, bladder distension, urine flow< 5mls/sec; cancer; prior treatment for BPH; urogenital infection; hematuria; diabetes; any prior surgery that could induce dysuria

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Emili 1983

Methods

Single-site study
Randomization: noted but method not stated
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 30
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: NA
Age range: 44 to 78
Race: White
Diagnostic criteria: Men with manageable BPH

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Permixon® 160 mg twice daily
Study duration: 4 weeks
Lost to follow up: none

Outcomes

Peak urine flow
Mean urine flow
Bladder residual volume
Prostate size (qualitative scale used)
Nocturia
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: Prior treatment for BPH

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Engelmann 2006

Methods

Multisite study
Randomization: noted but not described
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Germany
Study setting: private out-patient centers
N = 140
Baseline IPSS: Prostagutt® forte 20.0, Tamsulosin 21.0
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 65.0
Age range: NA
Race: NA
Diagnostic criteria: maximum urinary flow rate ≤ 12 mL/s at a urinary volume ≥ 150 mL

Interventions

Control: tamsulosin 0.4 mg daily
Treatment: Prostagutt® forte (sabal fruit extract+urtica root extract) twice daily
Study duration: 60 weeks
Lost to follow up: n = 3 (a total of 121 completed the trial at week 60)

Outcomes

IPSS total score
IPSS QoL
CEDQ (Cologne Erectile Dysfunction Questionnaire)
Peak urine flow
Mean urine flow
Mean urine volume
Duration of flow increase
Ultrasound residual volume

Notes

Exclusions: Pts whose peak urinary volume changed by more than 3 mL/s during a 2-week period; < 50 yrs old; IPSS < 13 and < 3 for the IPSS QoL; residual urinary volume < 150 mL; congested urinary tract passages; an indication of BPH surgery; urinary tract infection; prostate carcinoma; diabetes; neurogenic or bladder dysfunction; previous treatment w/ 5ARI; concomitant medication that could interfere w/ treatment efficacy

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Gabric 1987

Methods

Multisite study
Randomization: unclear
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Croatia
Study setting: community
N = 30
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 65.0
Age range: 40 to 82
Race: White
Diagnostic criteria: BPH, stage I-II (Vahlensieck)

Interventions

Control: placebo
Treatment: Prostagutt® forte (Serenoa repens and Urtica dioica) 20 drops thrice daily
Study duration: 6 weeks
Lost to follow up: none

Outcomes

Physician rating of improvement
Peak urine flow
Bladder residual volume
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: Stage IV prostate adenoma; bacterial prostatitis; cystitis; urethritis

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

B

Free of selective reporting?

Unclear

A - Adequate

Free of other bias?

Unclear

A - Adequate



Gerber 2001

Methods

Multisite or single-site: NA
Randomization: computer number table
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: USA
Study setting: community
N = 85
Baseline IPSS: Serenoa repens 16.7, Placebo 15.8
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 65.0
Age range: ≥ 45
Race: NA
Diagnostic criteria: IPSS score ≥ 8

Interventions

Control: placebo
Treatment: Serenoa repens 160 mg twice daily
Study duration: 6 months
Lost to follow up: 7% (2 Serenoa repens, 4 Placebo)

Outcomes

Symptom improvement - IPSS symptom score
Quality of Life score
Peak urine flow
Dropouts due to side effects: 1% (n = 1, Serenoa repens)

Notes

Exclusions: prostate surgery; history of prostate cancer or urethral stricture; treated with finasteride, saw palmetto or other alternative therapy (past 6 months); or treated with alpha-blocker (within 1 month)

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Glémain 2002

Methods

Multisite study
Randomization noted but not described
Patients and providers blinded; unsure if assessors blinded

Participants

Geographic region: France
Study setting: 47 regional settings
N = 329
Baseline IPSS: tamsulosin + Serenoa repens (Permixon®) 16.2, Tamsulosin 16.3
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 65.0
Age range: NA
Race: NA
Diagnostic criteria: IPSS ≥ 13, Peak urine flow 7 to 15 mL/s

Interventions

Control: tamsulosin daily + placebo twice daily
Treatment: tamsulosin daily + Serenoa repens (Permixon®) twice daily
Study duration: 52 weeks
Lost to follow up: n = 64

Outcomes

Symptom improvement- IPSS total score
IPSS QoL & UROLIFE© BPH QoL9
Peak urine flow
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: previous surgery on the prostate, vesicle collar or pelvic area; residual post-urine volume of >300 mL; prostate cancer; urine infection; α/ß-blockers, α-agonists, cholinergics or anticholinergics were prohibited; hepatic insufficiency; cardiovascular event or cerebrovascular event; allergy to intervention drugs

Treatments for BPH (such as α-blockers) stopped at least 15 days before randomization; other treatments, such as plant extracts and finasteride, were stopped 1 month before randomization.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Hizli 2007

Methods

Single or multisite: NA
Randomization: NA
Blinding: not described

Participants

Geographic region: Turkey
Study setting: unknown
N = 60
Baseline IPSS: Serenoa repens (Permixon®) 16.2, tamsulosin 18.0, Serenoa repens (Permixon®) + tamsulosin 15.6
Baseline prostate volume: Serenoa repens (Permixon®) 35.2 cc, tamsulosin 38.6 cc, Serenoa repens (Permixon®) + tamsulosin 31.2 cc
Mean age: 58.6
Age range: 43 to 73
Race: NA
Diagnostic criteria: IPSS ≥ 10; Peak urine flow 5 to 15 mL; prostate volume ≥ 25 cc; PSA ≤ 4 ng/mL

Interventions

Control 1: tamsulosin 0.4 mg daily
Control 2: Serenoa repens (Permixon®) 320 mg daily + tamsulosin 0.4 mg daily
Treatment: Serenoa repens (Permixon®) 320 mg daily
Study duration: 24 weeks
Lost to follow up: none

Outcomes

IPSS total score
IPSS QoL
Prostate volume
PSA
Post-void residual volume

Notes

Exclusions: cardiovascular disease; hematuria; insulin dependent diabetes; prostate cancer; concomitant meds likely to interfere w/ study meds; hypersensitivity to study drugs; concomitant meds likely to interfere w/ study meds; hypersensitivity to study drugs; pelvic radiotherapy; UT repeated infection; chronic bacterial prostatitis; any other disease that causes urinary problems; hx of severe hepatic failure; abnormal liver function; hx of bladder disease likely to affect micturition; urethral stenosis; and participating in clinical trial in last 3 months.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Unclear

B

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

No

C

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Unclear

B



Lopatkin 2005

Methods

Multisite study
Randomization: random number generator program
Patients blinded; Providers blinded

Participants

Geographic region: Europe
Study setting: NA
N = 257
Baseline IPSS: PRO 160/120 (Prostagutt® forte) 18.0, Placebo 18.0
Baseline prostate volume: PRO 160/120 (Prostagutt® forte) 44.9 cc, Placebo 46.4 cc
Mean age:PRO 160/120 68±7 (n = 127); Placebo 67±7 (n = 126)
Age range: NA
Race: NA
Diagnostic criteria: Peak urine flow (voiding volume): <15 mL/s; change in max urinary flow between screening and of run-in period ? 3 mL/s; urinary output at baseline: > 100 mL; IPSS total score ≥ 14; IPSS QoL ≥ 4

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: PRO 160/120 (Prostagutt® forte) 160 mg Serenoa repens + 120 mg Urtica dioica twice daily
Study duration: 24 weeks
Lost to follow up: 7

Outcomes

IPSS total score
IPSS QoL
Peak urine flow

Notes

Exclusions: age < 50; PSA >10 ng/mL; PC; large residual urine > 350 mL; concomitant meds affecting micturition (α-blockers); previous surgery on pelvis, urinary tract, urethral stricture or pelvic radiation; symptomatic urinary tract infection; chronic bacterial prostatitis; serious health risks; diabetes; diabetic neuropathy; mental condition to restrict informed consent.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Löbelenz 1992

Methods

Multisite study
Randomization: computer-generated randomization code
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Germany
Study setting: community
N = 60
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: NA
Age range: 40 to 82
Race: White
Diagnostic criteria: BPH, stage I-II; peak urine flow < 20 mL/s

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Sabal extract 100 mg daily
Study duration: 6 weeks
Lost to follow up: none

Outcomes

Peak urine flow
Mean urine flow
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: NA

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Mandressi 1983

Methods

Number of sites unknown
Randomization: Identical packaging
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 60
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: NA
Age range: 50 to 80
Race: White
Diagnostic criteria: Men with symptomatic BPH confirmed on rectal examination

Interventions

Control 1: matching placebo
Control 2: Pygeum africanum extract
Treatment: Permixon® 320 mg daily
Study duration: 4 weeks
Lost to follow up: unclear

Outcomes

Patient self-rating
Dysuria (pain on voiding)
Urgency
Tenesmus
Difficult urination
Post-voiding residue
Pollachiuria
Nocturia
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: Details not given

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Marks 2000

Methods

Single-site study
Randomization: table of random numbers
Patients blinded

Participants

Geographic region: USA
Study setting: community
N = 44
Baseline IPSS: Saw palmetto herbal blend 18.4, Placebo 16.4
Baseline prostate volume: Saw palmetto herbal blend 58.5 cc, Placebo 55.6 cc
Mean age: 64.0
Age range: 45 to 80
Race: White 73%, Black 7%, Asian 11%
Diagnostic criteria: moderate to severe BPH with enlarged prostate (DRE), IPSS score of 9 or greater, PSA < 15 ng/mL, prostate volume 30 cc or greater

Interventions

Control: placebo
Treatment: Saw palmetto herbal blend (saw palmetto 106 mg, nettle root extract 80 mg, pumpkin seed oil extract 160 mg, vitamin A 190 mg) thrice daily
Study duration: 6 months
Lost to follow up: 7%

Outcomes

Symptom improvement - IPSS symptom score
Peak urine flow
Post-void residual volume
PSA
Prostate volume
Dropouts due to side effects: None

Notes

Exclusions: concurrent use of α-blockers; use of finasteride, phytotherapy within last 18 months or α-blockers within last month; chronic prostatitis; previous bladder or prostate surgery; neurogenic bladder

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Per protocol analysis

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Mattei 1990

Methods

Single-site study
Randomization: noted but method not stated
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 40
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: Talso (Serenoa repens extract) 36 mm (diameter), Placebo 37 mm
Mean age: NA
Age range: 45 to 72
Race: White
Diagnostic criteria: Men with manageable BPH

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Talso (Serenoa repens extract) 160 mg twice daily
Study duration: 13 weeks
Lost to follow up: 5%

Outcomes

Dysuria (symptom score 0 to 4)
Bladder residual volume (incomplete emptying - symptom score 0 to 4)
Discomfort (Pollachiuria - symptom score 0 to 4)
Daytime frequency
Nocturia
Prostate size
Dropouts due to side effects: 1 patient from each group due to "stomach pains." Unclear relation to therapy

Notes

Exclusions: Urogenital disease; prostate cancer

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Metzker 1996

Methods

Single-site study
Randomization: computer-generated randomization code
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Germany
Study setting: community
N = 40
Baseline IPSS: Prostagutt® forte 18.6, Placebo 19.0
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 65.5
Age range: 52 to 84
Race: White
Diagnostic criteria: BPH, Alken stage I-II

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Combination phytotherapy: Prostagutt® forte (Serenoa repens 160mg and Urtica dioica 120mg) 1 capsule twice daily
Study duration: 48 weeks
Lost to follow up: 7.5%

Outcomes

Symptom improvement-IPSS symptom score
Peak urine flow
Bladder residual volume
Patient self-evaluation
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: Age < 50 years; cancer; taking other prostate medications/contraindicated medications; infections; recent or current urinary tract operations

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Pannunzio 1986

Methods

Single-site study
Randomization: noted but method not stated
Patients not blinded; providers not blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 60
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: NA
Age range: 44 to 78
Race: White
Diagnostic criteria: Men with BPH without prior treatment; bladder residual volume of < 150 mL

Interventions

Control: Depostat (gestonorone caproato 200 mg) intra-muscularly every week for 8 weeks
Treatment: Permixon® 160 mg twice daily
Study duration: 8 weeks
Lost to follow up: none

Outcomes

Dysuria (% of subjects with symptoms)
Pollachiuria
Nocturia
Peak urine flow
Voiding time
Prostate size
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: Cancer; urogenital infections

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

No

C

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Preuss 2001

Methods

Multisite study
Randomization: by cluster method
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Washington, DC, Florida, Idaho
N = 144
Baseline AUA: Cerniton AF™ 18.9, Placebo 17.7
Baseline prostate volume: NA
Mean age: NA
Age range: NA
Race: NA
Diagnostic criteria: dx of BPH; maximal urinary flow rate of 5 to 15 mL/s for a voided volume in excess of 100 mL

Interventions

Control: Placebo
Treatment: Cerniton AF™ (378 mg), saw palmetto complex, phytosterol, B-sitosterol (286 mg), and vitamin E (100 IU) twice daily
Study duration: 3 months
Lost to follow up: 17

Outcomes

AUA
emptying
frequency
hesitancy
urgency
weak stream
straining
nocturia
Adverse events
Bladder volume
Mean flow rate
Maximal flow rate

Notes

Exclusions: > 80 yrs old; presence of any tumor, malformation, or infection of the genitourinary tract; any severe or concomitant medical condition that would make it difficult to participate; severe lab abnormalities (WHO grade 2 to 4); medical treatment for BPH w/ finasteride within last 4 weeks; pts treated w/ antibiotics for genitourinary tract infections

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A- Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Unclear

A - Adequate

Free of other bias?

No

C - Cluster randomized method



Reece Smith 1986

Methods

Single-site study
Randomization: random allocation with numbered folders
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: United Kingdom
Study setting: community
N = 80
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean: 66.6
Age range: 55 to 80
Race: White
Diagnostic criteria: Men with symptomatic BPH with symptoms scored by an investigator and symptoms scored with a self-assessment questionnaire

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Permixon® 160 mg twice daily
Study duration: 12 weeks
Lost to follow up: 12.5%

Outcomes

Mean urine flow
Bladder residual volume
Investigator assessment (symptom score 0 to 2)
Patient self-assessment data
Libido
Dropouts due to side effects: 2 patients from the treatment group (nausea and vomiting)

Notes

Exclusions: Malignant disease or "whose symptoms not fulfilling entry criteria"

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Roveda 1994

Methods

Single-site study
Randomization: random allocation using tables of random numbers
Patients not blinded; providers not blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 30
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 62.9
Age range: 55 to 76
Race: White

Interventions

Control: Serenoa repens 640 mg rectal capsule once daily
Treatment: Serenoa repens 160 mg oral capsules 4 times daily
Study duration: 4 weeks
Lost to follow up: none

Outcomes

Dysuria
Bladder residual volume
Prostate size
Pollachiuria
Overall effect of treatment summary
Dropouts due to side effects: none

Notes

Exclusions: Age < 50 and > 80; on current medication; prior treatment for BPH

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

No

C

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Shi 2007

Methods

Multisite study
Randomization: envelope selection
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Shangai, China
Study setting: urology clinic and community hospital
N = 94
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume:Prostataplex™ 47.7 cc, Placebo 48.4 cc
Mean age: 65.0
Age range: 62 to 68
Race: Chinese
Diagnostic criteria: newly diagnosed LUTS associated with BPH based on urological symptoms, including nocturia, incomplete emptying, urinary frequency, intermittence, weak stream, straining and urgency

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: Prostataplex™ 2 pills/daily
Study duration: 3 months
Lost to follow up: 2

Outcomes

Maximum urinary flow rate

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B - Significant difference in baseline intergroup IPSS total score

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Per protocol analysis

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Sökeland 1997

Methods

Multisite study
Randomization: computer-generated randomization code
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Germany
Study setting: community
N = 543 (516 therapy trial)
Baseline IPSS: PRO 160/120 11.3, Control 11.8
Baseline prostate volume: PRO 160 / 120 42.7 cc, Finasteride 44.0 cc
Mean age: NA
Age range: 50 to 88
Race: White
Diagnostic criteria: BPH, stage I-II (Alken)

Interventions

Control: finasteride 5 mg plus placebo (2 capsules per day in a double dummy design)
Treatment: Combination phytotherapy: PRO 160 / 120 (Sabal extract 160 mg and Urtica extract 120 mg) 2 capsules daily
Study duration: 12 weeks
Lost to follow up: 5% (Data from 489 subjects were used in therapy effect analysis and data from 516 subjects used for side effects analysis)

Outcomes

Symptom improvement-IPSS symptom score
Quality of life - American Urological Association Score
Peak urine flow
Bladder residual volume
Prostate size (volume)
Dropouts due to side effects: (no details given)

Notes

Exclusions: < 50 years of age; BPH III or > (Alken); PSA > 10 ng/mL; cancer; taking other prostate medications; infections; severe concomitant disease that warrants therapy

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

A - Adequate

Allocation concealment?

Yes

A - Adequate

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Tasca 1985

Methods

Single-site study
Randomization: noted but method not stated
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Italy
Study setting: community
N = 30
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 61.5
Age range: 49 to 81
Race: White
Diagnostic criteria: Stage I and Stage II prostatic adenomas

Interventions

Control: matching placebo
Treatment: PA109 160 mg twice daily
Study duration: 8 weeks
Lost to follow up: 10%

Outcomes

Dysuria (% reporting)
Peak urine flow
Mean urine flow
Total voided volume
Pollachiuria-daytime (% reporting)
Pollachiuria-nocturnal (% reporting)
Urgency (% reporting)
Dropouts due to side effects: 1 patient from the treatment group

Notes

Exclusions: Details not given

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B

Allocation concealment?

Unclear

B

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Willetts 2003

Methods

Single-site study
Randomization: randomized using balanced-blocks, where each block was for 6 men. Randomization codes were concealed in sealed envelopes and opened only after last man had completed treatment
Patients blinded; providers blinded

Participants

Geographic region: Sydney, Australia
Study setting: community
N = 100
Baseline IPSS: NA
Baseline prostate volume: NA
Mean age: 63.9
Age range: NA
Race: NA
Diagnoxtic criteria: at least 3 symptoms of prostatism: 1) increased frequency; 2) hesitancy; 3) nocturia; 3) hesitancy; 4) dribbling and poor stream

Interventions

Control: matching placebo (paraffin oil in identical capsules, twice daily)
Treatment: Serenoa repens 160 mg of CO2 extract, twice daily
Study duration: 12 weeks
Lost to follow up: n = 7

Outcomes

IPSS
Peak urine flow
IIEF Questionnaire

Notes

Exclusions: ≥ 80; no significant medical condition: insulin-dependent diabetes; severe cardiopulmonary disease; significant CNS disease; androgens in previous 4 weeks; 5ARI; α-blockers; herbals for urinary problems; hx of PC or adenomas; urethral, bladder, renal abnormalities; urogenital surgery; renal stones; strictures or scarring; acute urinary retention or allergy to study treatment.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

B - Significant difference between arms in IPSS at baseline

Allocation concealment?

Unclear

B - Sequence allocation by blocking; unsure if this process was blinded

Blinding?
All outcomes

Yes

A - Adequate

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

A - Per protocol analysis

Free of selective reporting?

Yes

A - Adequate

Free of other bias?

Yes

A - Adequate



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Adriazola Semino 1992

Serenoa repens versus active control (Prazosin). No indication of randomization.

Comar 1986

Study duration unknown.

Di Silverio 1992

Tissue study investigating the antiestrogenic effect of Serenoa repens versus placebo.

Gerber 1998

Open-label study, no control group.

Grasso 1995

Average treatment duration < than 1 month.

Pecoraro 2004

No relevant outcomes.

Popa 2005

Re-analysis of the included study Metzker H, et al. Wirksamkeit eines sabal-urtica-kombinationspraparates bei der behandlung der benignen prostatahyperplasie (BPH). Der Urologe B 1996;36(4):292-300.

Sivkov 2001

Same as Lopatkin 2005

Strauch 1994

Enzyme study (inhibition of 5 alpha-reductase) comparing Serenoa repens versus finasteride in a 1 week, open, randomized, active-controlled study.

Vela-Navarrete 2003a

No clinical outcomes.

Vela-Navarrete 2003b

Dual publication.

Vela-Navarrete 2005

No relevant outcomes comparing Permixon® to control.

Weisser 1997

Enzyme study investigating the influence of Sabal serrulata (versus placebo) on epithelial and stromal enzyme activities of BPH tissue.



Table 1. Table of key terms

AUA

The American Urological Association Symptom Score Index, and the same score as the IPSS. These are self-rated, validated (i.e., symptoms that are confirmed clinically) questionnaires that measure the severity of irritative and obstructive urination symptoms. There are seven questions with each question scaled from 0 to 5. A higher score indicates worse symptoms. There are seven questions with each question scaled from 0 to 5. A higher score indicates worse symptoms.

BPH

Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the nonmalignant enlargement of the prostate gland that is caused by an increase in volume of epithelial (top layer of tissue that line cavities and surfaces of the body) and stromal (connective tissue) cells into discrete, fairly large nodules in the periurethral (surrounding the urethra) region. These nodules in turn can restrict the urethral canal causing partial or complete blockage.

Hyperplasia

The proliferation of cells (for BPH, the epithelial and stromal cells) within an organ beyond the ordinary.

IPSS

International Prostate Symptom Score. See AUA.

Peak urine flow

The maximum rate of urine as measured by a uroflowmeter.

Phytosterols

Steroidal alcohols that naturally occur in plants.

Phytotherapy

The use of plants, or plant extracts for medicinal purposes.

Serenoa repens

A small palm native to the American Southeast, Serenoa repens is popularly known as Saw palmetto. When used as a phytotherapy, it is often called Sabal serrulatum. It is the extract of its berries (fatty acids and phytosterols) that is used in the treatment of BPH.

TURP

Transurethral resection of the prostate. A catheter is inserted into the urethra up to the prostate to remove tissue by electrocautery or sharp dissection.



Table 2. Summary table of adverse effects (SR vs placebo)

*SR

Placebo

Comparisons

P = 0.05

n / N (%) 

Dizziness

10/349 (3) (1 trial)

1/56 (2) (1 trial)

P = NS

Gastrointestinal distress

30/665 (5) (2 trials)

3/169 (2) (2 trials)

P = NS

Headache

35/900 (4) (2 trials)

1/56 (2) (1 trial)

P = NS

Denominator is number in arm. *Serenoa repens. Per cents are rounded to the nearest tenth. NS = not statistically significant.



Table 3. Summary table of adverse effects (SR vs tamsulosin)

*SR

§TAM

Comparisons

P = 0.05

n / N (%)

Asthenia

10/349 (3) (1 trial)

10/354 (3) (1 trial)

P = NS

Decrease in libido

13/890 (1) (2 trials)

4/354 (1) (1 trial)

P = NS

Dizziness

10/349 (3) (1 trial)

6/354 (2) (1 trial)

P = NS

Ejaculation disorders

2/349 (1) (1 trial)

15/354 (4) (1 trial)

P < 0.05

Headache

35/900 (4) (2 trials)

37/354 (10) (1 trial)

P < 0.05

Postural hypotension

4/349 (1) (1 trial)

3/354 (1) (1 trial)

P = NS

Denominator is number in arm. *Serenoa repens. §Tamsulosin. Per cents are rounded to the nearest tenth. NS = not statistically significant.



Table 4. Summary table of adverse effects (SR vs finasteride)

*SR

¶FIN

Comparisons

P = 0.05

Decrease in libido

13/890 (1) (2 trials)

16/542 (3) (1 trial)

P = 0.06

Diarrhea

5/551 (1) (1 trial)

6/542 (11) (1 trial)

P = NS

Gastrointestinal distress

30/665 (5) (2 trials)

15/542 (3) (1 trial)

P = NS

Headache

35/900 (4) (2 trials)

2/542 (< 1) (1 trial)

P < 0.05

Denominator is number in arm. *Serenoa repens. ¶Finasteride. Per cents are rounded to the nearest tenth. NS = not statistically significant.



Figuras

Figure 1

Forest plot of comparison: 1 Serenoa repens versus placebo, outcome: 1.4 Peak urine flow (mL/s) at endpoint.


Figure 1


Analysis 1.1

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 1 Symptom Score (points) at endpoint.


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 2 IPSS total score WMD (0 to 35 (35 most severe)).


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 3 Nocturia (times/evening) at endpoint.


Analysis 1.3


Analysis 1.4

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 4 Peak urine flow (mL/s) at endpoint.


Analysis 1.4


Analysis 1.5

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 5 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 1.5


Analysis 1.6

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 6 Patient self-rating for improved symptoms (# events "very good" and "good").


Analysis 1.6


Analysis 1.7

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 7 Physician-assessed improvement of symptoms.


Analysis 1.7


Analysis 1.8

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 8 Prostate size (cc) at endpoint.


Analysis 1.8


Analysis 1.9

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 9 Prostate size (cc) WMD.


Analysis 1.9


Analysis 1.10

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 10 Study withdrawals.


Analysis 1.10


Analysis 1.11

Comparison 1 Serenoa repens versus placebo, Outcome 11 Any adverse events.


Analysis 1.11


Analysis 2.1

Comparison 2 Combination Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol, and vitamin E versus placebo, Outcome 1 AUA total score WMD.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Combination Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol, and vitamin E versus placebo, Outcome 2 AUA nocturia WMD.


Analysis 2.2


Analysis 2.3

Comparison 2 Combination Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol, and vitamin E versus placebo, Outcome 3 Peak urine flow (mL/s) at endpoint.


Analysis 2.3


Analysis 2.4

Comparison 2 Combination Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol, and vitamin E versus placebo, Outcome 4 Adverse events.


Analysis 2.4


Analysis 2.5

Comparison 2 Combination Cernitin®, Serenoa repens, B-sitosterol, and vitamin E versus placebo, Outcome 5 Study withdrawals.


Analysis 2.5


Analysis 3.1

Comparison 3 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo, Outcome 1 IPSS total score at endpoint.


Analysis 3.1


Analysis 3.2

Comparison 3 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo, Outcome 2 IPSS total score WMD.


Analysis 3.2


Analysis 3.3

Comparison 3 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo, Outcome 3 Peak urine flow (mL/s) at endpoint.


Analysis 3.3


Analysis 3.4

Comparison 3 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo, Outcome 4 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 3.4


Analysis 3.5

Comparison 3 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo, Outcome 5 Study withdrawals.


Analysis 3.5


Analysis 3.6

Comparison 3 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus placebo, Outcome 6 Patient self-rating for improved symptoms (# events "very good" and "good").


Analysis 3.6


Analysis 4.1

Comparison 4 Serenoa repens (Permixon®) versus finasteride, Outcome 1 IPSS total score at endpoint.


Analysis 4.1


Analysis 4.2

Comparison 4 Serenoa repens (Permixon®) versus finasteride, Outcome 2 Nocturia (times/evening).


Analysis 4.2


Analysis 4.3

Comparison 4 Serenoa repens (Permixon®) versus finasteride, Outcome 3 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 4.3


Analysis 4.4

Comparison 4 Serenoa repens (Permixon®) versus finasteride, Outcome 4 Prostate size (cc) at endpoint.


Analysis 4.4


Analysis 4.5

Comparison 4 Serenoa repens (Permixon®) versus finasteride, Outcome 5 Study withdrawals.


Analysis 4.5


Analysis 5.1

Comparison 5 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus finasteride, Outcome 1 IPSS total score at endpoint.


Analysis 5.1


Analysis 5.2

Comparison 5 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus finasteride, Outcome 2 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 5.2


Analysis 5.3

Comparison 5 Serenoa repens/Urtica dioica (PRO 160/120) versus finasteride, Outcome 3 Study withdrawals.


Analysis 5.3


Analysis 6.1

Comparison 6 Serenoa repens versus Pygeum africanum, Outcome 1 Patient self-rating for improved symptoms (# events "very good" and "good").


Analysis 6.1


Analysis 6.2

Comparison 6 Serenoa repens versus Pygeum africanum, Outcome 2 Nocturia (times/evening) at endpoint.


Analysis 6.2


Analysis 7.1

Comparison 7 Serenoa repens versus gestonorone caproate, Outcome 1 Peak urine flow (mL/s) at endpoint.


Analysis 7.1


Analysis 8.1

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 1 IPSS total score WMD.


Analysis 8.1


Analysis 8.2

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 2 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 8.2


Analysis 8.3

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 3 Nocturia (% improvement).


Analysis 8.3


Analysis 8.4

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 4 Incomplete emptying (% improvement).


Analysis 8.4


Analysis 8.5

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 5 Prostate size (cc) WMD.


Analysis 8.5


Analysis 8.6

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 6 Study withdrawals.


Analysis 8.6


Analysis 8.7

Comparison 8 Serenoa repens versus tamsulosin, Outcome 7 Any adverse effects.


Analysis 8.7


Analysis 9.1

Comparison 9 Serenoa repens+Urtica dioica (PRO 160/120) versus tamsulosin, Outcome 1 Pts w/ any efficacy data in the full analysis set who responded to treatment (defined as IPSS ≤ 7 at endpoint).


Analysis 9.1


Analysis 9.2

Comparison 9 Serenoa repens+Urtica dioica (PRO 160/120) versus tamsulosin, Outcome 2 Adverse events.


Analysis 9.2


Analysis 9.3

Comparison 9 Serenoa repens+Urtica dioica (PRO 160/120) versus tamsulosin, Outcome 3 Study withdrawals.


Analysis 9.3


Analysis 10.1

Comparison 10 Serenoa repens (Permixon®)+tamsulosin versus placebo+tamsulosin, Outcome 1 IPSS total score WMD.


Analysis 10.1


Analysis 10.2

Comparison 10 Serenoa repens (Permixon®)+tamsulosin versus placebo+tamsulosin, Outcome 2 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 10.2


Analysis 10.3

Comparison 10 Serenoa repens (Permixon®)+tamsulosin versus placebo+tamsulosin, Outcome 3 Prostate size (cc) WMD.


Analysis 10.3


Analysis 10.4

Comparison 10 Serenoa repens (Permixon®)+tamsulosin versus placebo+tamsulosin, Outcome 4 Study withdrawals.


Analysis 10.4


Analysis 10.5

Comparison 10 Serenoa repens (Permixon®)+tamsulosin versus placebo+tamsulosin, Outcome 5 Any adverse events.


Analysis 10.5


Analysis 11.1

Comparison 11 Serenoa repens (Permixon®) versus Serenoa repens+tamsulosin, Outcome 1 IPSS total score WMD.


Analysis 11.1


Analysis 11.2

Comparison 11 Serenoa repens (Permixon®) versus Serenoa repens+tamsulosin, Outcome 2 Peak urine flow (mL/s) WMD.


Analysis 11.2


Analysis 11.3

Comparison 11 Serenoa repens (Permixon®) versus Serenoa repens+tamsulosin, Outcome 3 Prostate size (cc) WMD.


Analysis 11.3


Analysis 11.4

Comparison 11 Serenoa repens (Permixon®) versus Serenoa repens+tamsulosin, Outcome 4 Any adverse events.


Analysis 11.4


Analysis 12.1

Comparison 12 Prostataplex™ versus placebo, Outcome 1 Peak urine flow (mL/s) at endpoint.


Analysis 12.1


Analysis 12.2

Comparison 12 Prostataplex™ versus placebo, Outcome 2 Prostate size (cc) at endpoint.


Analysis 12.2


Analysis 12.3

Comparison 12 Prostataplex™ versus placebo, Outcome 3 Study withdrawals.


Analysis 12.3