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Inmunoglobulina oral para la prevención de la infección por rotavirus en recién nacidos de bajo peso al nacer Mohan P, Haque K Fecha de la modificación más reciente: 17 de abri de 2002 Fecha de la modificación significativa más reciente: 02 de abri de 2002

Sinopsis pendiente

La infección por rotavirus del grupo A es una de las principales causas de morbilidad por diarrea en niños. Provoca alrededor de 800 000 muertes anuales en todo el mundo por gastroenteritis en niños menores de cinco años (Bern 1992). También se reconoció la infección por rotavirus como la causa más frecuente de infección viral nosocomial en los recién nacidos (Strodtbeck 1986). Se informaron varios brotes de infección por rotavirus en unidades neonatales de diferentes países (Bryden 1982; Shif 1983; Omoigberale 1995; Akinci 1991).

Las epidemias debido a infección por rotavirus parecen ser estacionales, y son comunes en los meses más fríos del invierno. Las tasas de infección oscilan entre el 12,7% y el 78% de los recién nacidos en la unidad neonatal durante las epidemias (Widdowson 2000; Tufvesson 1986; Kilgore 1996; Cicirello 1994). El reservorio principal de la infección por rotavirus en las unidades neonatales de recién nacidos parece ser el recién nacido infectado (Grillner 1985) y la mayoría de las infecciones ocurren en los primeros días de vida (Kilgore 1996; Cicirello 1994). Por lo tanto, las estrategias preventivas pueden ser útiles si se administran durante este período. Los recién nacidos prematuros, los que tienen bajo peso al nacer y los que permanecen más tiempo en las unidades neonatales corren un mayor riesgo de contraer la infección (Dennehy 1985; Walther 1984; Dearlove 1983). El rotavirus, especialmente sus nuevas cepas, puede provocar diarrea y deshidratación graves en recién nacidos ya enfermos. Se demostró que la infección por rotavirus se asocia con enterocolitis necrotizante (ENC) en recién nacidos prematuros durante el brote en la unidad neonatal (Mogilner 1983). Se observó una incidencia significativamente mayor de episodios de bradicardia y apnea (EBA) dos días antes y dos días después del diagnóstico de infección por rotavirus en recién nacidos. Estos episodios fueron seguidos de cianosis y requirieron una intervención más frecuentemente que los episodios de EBA en recién nacidos con rotavirus negativo (Riedel 1996). Los recién nacidos infectados por rotavirus permanecen en el hospital más tiempo que los recién nacidos no infectados, lo que provoca un mayor estrés para la familia e incrementa los costos para la unidad neonatal (Strodtbeck 1986). Se recomendaron estrictas medidas de control de la infección, entre ellas protección y desinfección manual, equipos de enfermería individuales y grupos de recién nacidos con infección (Grehn 1990). Se recomendó el cierre de las unidades neonatales (Valmari 1984) para controlar y erradicar los brotes de infecciones nosocomiales por rotavirus, y prestar especial atención a las unidades neonatales con mucha actividad.

Se descubrió que las cepas más nuevas de rotavirus de genotipo P(6)G9, que hasta el momento no estaban vinculadas a brotes de diarrea, provocaron epidemias en Reino Unido (Cubitt 2000), EE.UU. (Ramachandran 1998), Bangladesh (Unicomb 1999) y Europa (Widdowson 2000). A diferencia de las cepas anteriores, las nuevas cepas P(6)G9 pueden provocar serios brotes de diarrea en las unidades neonatales y síntomas graves en la mayoría de los recién nacidos infectados. La mayoría de las madres no estuvieron expuestas a estas nuevas cepas. Por lo tanto, una gran proporción de recién nacidos carecen de anticuerpos protectores. Esto explica las altas tasas de brotes en las unidades neonatales y la gravedad de los síntomas. El predominio de casos en recién nacidos en comparación con el número reducido de casos en niños mayores puede indicar que los recién nacidos corren un mayor riesgo de infección por cepas P(6)G9.

Los determinantes de la inmunidad protectora contra el rotavirus son inciertos, pero se sugirió (Molyneaux 1995) que la inmunidad local en las mucosas del intestino puede proteger contra la enfermedad por rotavirus. Si bien los anticuerpos locales pueden ser importantes en la erradicación de la infección y protección contra posteriores infecciones, no existe un anticuerpo específico que pueda utilizarse de manera confiable como indicador de protección (Ward 1996). Los lactantes son menos susceptibles a la infección por rotavirus y esto probablemente se debe a la presencia de inhibidores de IgA secretora antirrotaviral y tripsina en la leche materna (McLean 1981, Jayashree 1988). La eficacia protectora de la leche materna tiene una correlación positiva con las concentraciones de IgA secretora antirrotaviral en la leche materna (Jayashree 1988). Después de la infección por rotavirus, los lactantes tienden a excretar menos virus que los neonatos alimentados con biberón (Chrystie 1978).

La administración oral de inmunoglobulina con preparados de calostro de vacas inmunizadas, inmunoglobulina de yema de huevo de gallinas inmunizadas o inmunoglobulinas plasmáticas combinadas puede proporcionar inmunidad pasiva. Los títulos más altos de anticuerpos antirrotavirales neutralizantes se encuentran en el calostro bovino, en la yema de huevo y en la inmunoglobulina plasmática combinada (Bogstedt 1996). Estos preparados pueden inhibir la adherencia del virus al intestino o la replicación viral y, por lo tanto, pueden ser importantes en la prevención o el tratamiento de las infecciones por rotavirus. Los preparados de inmunoglobulina oral son resistentes a la digestión proteolítica y conservan una significativa actividad neutralizante en las heces de los recién nacidos tratados. La inmadurez de las enzimas proteolíticas o el rápido tránsito gastrointestinal del recién nacido permiten el paso de la Ig intacta o casi intacta a través del sistema gastrointestinal (Hilpert 1987; Blum 1981). En un estudio aleatorio prospectivo controlado con placebo sobre la inmunoglobulina plasmática humana oral en niños (pero no en recién nacidos) con gastroenteritis aguda por rotavirus, se registró una reducción en la duración total de la diarrea y la excreción viral y una mejoría clínica más rápida en comparación con los controles (Guarino 1994). Se demostró que el calostro de vacas preñadas hiperinmunizadas reduce la excreción viral, la producción fecal y la necesidad de rehidratación cuando se lo utiliza en el tratamiento de la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños que no sean recién nacidos (Hilpert 1987; Sarker 2001; Mitra 1995). También se demostró que previene la diarrea causada por la infección por rotavirus cuando se lo utiliza como profilaxis (Ebina 1996; Turner 1993). En un ensayo aleatorio controlado con placebo, se probaron anticuerpos derivados de la yema de gallinas inmunizadas contra el rotavirus en la gastroenteritis aguda por rotavirus en niños después del período neonatal, y se descubrió que provocan una desaparición más rápida del virus de las heces y una mejoría de la diarrea (Sarker 1998). Las ventajas de los preparados que contienen inmunoglobulina oral en recién nacidos, especialmente aquellos de bajo peso al nacer, son una reducción en la morbilidad y la necesidad de rehidratación, una desaparición más rápida del virus, lo que reduce la duración de las medidas de control de la infección, y una reducción en la estancia hospitalaria. Las medidas de control de la infección son costosas y a veces implican el cierre de las unidades infectadas; las inmunoglobulinas orales pueden ser una alternativa más simple y más económica.

La infección por rotavirus en los recién nacidos de bajo peso al nacer es un problema importante, por eso, para la prevención de la infección por rotavirus, según la metodología de Cochrane, es adecuado hacer una revisión sistemática de la eficacia y la seguridad del tratamiento con inmunoglobulina oral en los recién nacidos de bajo peso al nacer.

Determinar la efectividad y la seguridad de los preparados de inmunoglobulina oral para el tratamiento de la infección por rotavirus en recién nacidos hospitalizados de bajo peso al nacer (peso al nacer <2500 g).

Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group).
La estrategia de búsqueda utilizada para identificar los estudios se desarrolló según las directivas del Grupo de Revisión Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). La búsqueda se completó en junio 2002.
Los ensayos relevantes en cualquier idioma se identificaron por medio de
1. Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados - CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL), The Cochrane Library, número 2, 2002).
2. Bases de datos de referencias de revistas electrónicas-
MEDLINE (1966-presente ) y PREMEDLINE
EMBASE (1980- presente)
CINAHL (1982 - presente)
Por medio del sistema de base de datos Winspirs/Webspirs SilverPlatter proporcionado por la University of Oxford en junio de 2002.
3. Se realizó una búsqueda en el Science Citation Index de todos los artículos que citaban a Barnes 1982.
4. Resúmenes de las conferencias -actas de las Pediatric Academic Societies (American Pediatric Society, Society for Pediatric Research) y la European Society for Paediatric Research. Para los artículos completos publicados, se realizaron búsquedas en MEDLINE y EMBASE de la lista de referencias de los ensayos identificados y de los resúmenes publicados en Pediatric Research (1991 hasta el presente).
5. Se realizaron búsquedas desde 1960 en adelante de todas las tesis doctorales y disertaciones relevantes en "Dissertations on disc" de la Oxford Science Library que incluye tesis doctorales y disertaciones realizadas en todo el mundo.
6. Se estableció contacto con los autores publicados para solicitar más información y con otros autores destacados en el área para solicitar posibles estudios no publicados que se presentaron o no como resúmenes.
7. Se realizaron búsquedas adicionales en las listas de referencias de los ensayos clínicos identificados y en los archivos personales de los revisores.

Estrategia de búsqueda de MEDLINE, PREMEDLINE, EMBASE, CINAHL
#1 Search Rotavirus
#2 Search Infant, newborn
#3 Search Infant, newborn, diseases
#4 Search neonat*
#5 Search Infant, low birth weight
#6 Search Infant, Very Low birth weight
#7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6
#8 Search Immunoglobulin AND Oral
#9 Search Antibodies AND Oral
#10 Search Gammaglobulin AND Oral
#11 #8 OR #9 OR #10
#12 #1 AND #7 AND #11
#13 Limit #12 to (TG = Human) and (PG = Clinical trial)

No se aplicó ninguna restricción de idioma. Los revisores realizaron una inclusión excesiva y luego excluyeron artículos que no cumplían con los criterios de elegibilidad.

Los títulos y resúmenes de estudios identificados mediante la estrategia de búsqueda fueron evaluados independientemente por los dos revisores. Las diferencias se resolvieron por discusión mutua. Se obtuvieron las versiones de texto completo de todos los estudios elegibles para evaluar la calidad de los mismos. Los autores obtuvieron los datos en forma independiente mediante el uso de una proforma de papel y los compararon para detectar las diferencias que luego se resolvieron por discusión. Se obtuvieron los artículos de las listas de referencias que los autores consideraron que se debían buscar. Se solicitó información con respecto a todos los recién nacidos asignados al azar al ensayo realizado por Barnes 1982 y se obtuvo información limitada de los autores. Se solicitaron y se obtuvieron de los investigadores los detalles del estudio realizado por Tam JS (no publicado) que incluye los detalles particulares de los participantes, las intervenciones y los resultados. Se está evaluando este estudio para la inclusión futura en esta revisión y queda pendiente la aclaración de las discrepancias no resueltas en los datos obtenidos del investigador principal y el patrocinador (Numico Research, anteriormente Northfield Laboratories).

Los siguientes análisis de subgrupos se planearon en el protocolo pero no fueron posibles
1) Peso al nacer
Peso al nacer <1500 gramos
Peso al nacer de 1500 a 2500 gramos
2) Tipo de preparado
Inmunoglobulina oral plasmática combinada
Inmunoglobulina oral de calostro de vacas inmunizadas contra el rotavirus
Inmunoglobulina oral de yema de huevo de gallinas inmunizadas contra el rotavirus
3) Cepas de rotavirus
Cepas más nuevas G(9)
Cepas no G(9)

Evaluación de la calidad de los estudios

Para evaluar la calidad metodológica de los estudios se utilizaron los métodos de revisión estándar del Grupo de Revisión Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group, CNRG). Los dos revisores realizaron de forma independiente una evaluación de la calidad de los estudios incluidos mediante la utilización de los criterios desarrollados por el CNRG.
¿Hubo cegamiento de la asignación al azar?
¿Hubo cegamiento de la intervención?
¿Hubo cegamiento de la evaluación de las medidas de resultado?
¿Se completó el seguimiento?
Hay tres respuestas posibles a estas preguntas - sí, no sabe y no.

ANÁLISIS
Se realizaron análisis estadísticos según las recomendaciones del CNRG. Se clasificaron los ensayos según los criterios de calidad. Los efectos del tratamiento en el ensayo incluido se analizaron en RevMan 4,1 mediante riesgo relativo (RR) y diferencia de riesgo (DR) para las variables categóricas. No fue posible realizar los análisis planificados de los subgrupos y los metanálisis .

Los detalles de los estudios incluidos se presentan en la tabla "Características de los estudios incluidos".
Los siguientes estudios para la posible inclusión en esta revisión fueron identificados mediante nuestra estrategia de búsqueda: Barnes 1982, Tam JS (no publicado), Ventura 1993.

Barnes 1982 fue incluido en esta revisión
Setenta y cinco recién nacidos cuyo peso al nacer osciló entre 2000 y 2500 g y que se admitieron en una unidad de cuidados intensivos neonatales donde la infección por rotavirus fue endémica se asignaron al azar a gammaglobulina oral o placebo dentro las 12 horas de nacimiento. Se proporcionó una intervención (gammaglobulina o placebo) de una dosis de 4 ml, cuatro veces al día durante siete días. Se informaron los siguientes resultados: i) momento de la excreción del rotavirus, ii) cantidad o clasificación del rotavirus excretado en las heces, iii) duración de la excreción del rotavirus y iv) incidencia de la diarrea clínicamente importante. El informe de este ensayo analizó sólo aquellos 25 recién nacidos que posteriormente resultaron ser positivos para las pruebas de rotavirus; se excluyeron del análisis los recién nacidos que no excretaron el rotavirus en las dos primeras semanas de vida. Como la diarrea o la infección por rotavirus no fueron criterios de ingreso al estudio, se consideró que éste es un estudio de la prevención de la infección por rotavirus en los recién nacidos de bajo peso al nacer que ingresaron en una unidad neonatal, donde el rotavirus era endémico. Para realizar análisis basados en todos los recién nacidos asignados al azar, se solicitó y se obtuvo información limitada a los autores con respecto a los resultados de los recién nacidos asignados al azar pero no infectados por rotavirus.

Estudios pendientes de evaluación
Tam JS (no publicado)
Se asignaron 100 recién nacidos con peso al nacer > 1500 g al azar a tres grupos para recibir: i) calostro (polvo) de vacas vacunadas contra el rotavirus, ii) calostro (polvo) de vacas no vacunadas y iii) una dosis de leche entera en polvo infantil (Lactogen) de 550 mg tres veces al día durante la estancia hospitalaria y siete días después del alta hospitalaria respectivamente. Los médicos fueron cegados respecto de la intervención. Los resultados informados fueron i) infección por rotavirus por las heces ii) seroconversión de Ig A o de IgM al rotavirus (definido como un aumento de cuatro veces en la titulación de muestras pareadas) y iii) efectos adversos. Los investigadores no tienen datos para identificar por separado el número de recién nacidos de bajo peso al nacer (peso al nacer < 2500 g) asignados al azar en este ensayo. Se aguarda la aclaración de las discrepancias en los datos obtenidos del investigador principal y el patrocinador (Numico, anteriormente Northfield Laboratories).

Ventura 1993
Como parte del brazo de prevención de un ensayo, que también evaluó la eficacia del tratamiento de la diarrea aguda con gammaglobulina oral o placebo, 16 recién nacidos hospitalizados durante la epidemia de rotavirus se asignaron al azar a gammaglobulina o ninguna intervención para la prevención de la infección por rotavirus y la diarrea. Se solicitó y se espera información, con respecto a los recién nacidos hospitalizados de bajo peso al nacer asignados al azar, en el ensayo sin infección por rotavirus comprobada en el ingreso al estudio.

Barnes 1982
Se trata de un estudio aleatorio controlado con placebo. La asignación al azar se realizó en otra institución y se observó el ocultamiento de la asignación (o cegamiento de asignación al azar). Los médicos fueron cegados respecto de la intervención. También se cegó la evaluación de los resultados. Se excluyeron del análisis, en el informe de este ensayo, 50 recién nacidos reclutados a los que no se les diagnosticó la infección por rotavirus, pero que estaban incluidos en esta revisión para analizar el efecto sobre la incidencia de la infección por rotavirus.

i) Infección por rotavirus
En el estudio incluido (Barnes 1982), no se observaron diferencias significativas en las tasas de infección por rotavirus en los recién nacidos que recibieron gammaglobulina comparados con los recién nacidos que recibieron placebo [RR 1,24 (IC del 95%: 0,65; 2,37)].

ii) Duración de la excreción viral
En el subconjunto de recién nacidos en Barnes 1982 que contrajo la infección por rotavirus después de la asignación al azar a gammaglobulina oral o placebo, no se observaron diferencias significativas en la duración de la excreción del rotavirus entre el grupo de gammaglobulina (promedio de dos días e intervalo de uno a cuatro días) y el grupo de placebo (promedio de tres días e intervalo de uno a seis días).

iii) Efectos adversos
No se informaron efectos adversos en el estudio incluido (Barnes 1982).

No se pudieron evaluar los siguientes resultados: mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria, mortalidad debido a la infección por rotavirus durante la estancia hospitalaria, duración de la diarrea, necesidad de rehidratación, duración de las medidas de control de la infección, duración de la estancia hospitalaria en días, diarrea recurrente y crónica.

El único estudio incluido en esta revisión (Barnes 1982) es demasiado pequeño como para responder de manera fiable a cualquiera de nuestros objetivos. Se analizó este estudio en el informe como un ensayo sobre el tratamiento de la infección por rotavirus con gammaglobulina oral. La asignación al azar de los recién nacidos fue dentro de las 12 horas de nacimiento y la infección por rotavirus y la diarrea no fueron criterios de ingreso al ensayo. Se diagnosticaron con infección por rotavirus 25 de los 75 recién nacidos asignados al azar y se asumió que los 50 recién nacidos con prueba de rotavirus negativa no estaban expuestos a la infección por rotavirus y se excluyeron del análisis. Sin embargo, es difícil suponer esto en una unidad neonatal donde la infección por rotavirus es endémica y, por lo tanto, se analizó este estudio como un ensayo para la prevención de la infección por rotavirus en los recién nacidos de bajo peso al nacer. No se observaron diferencias significativas en las tasas de infección entre los dos grupos asignados al azar y tampoco en la duración de la excreción del rotavirus en el subconjunto de recién nacidos que estaban infectados por rotavirus.

Preparados de inmunoglobulina más nuevos, específicamente de calostro de vacas inmunizadas contra el rotavirus y de yema de huevo de gallinas inmunizadas contra el rotavirus, demostraron ser seguros y eficaces para prevenir la diarrea por rotavirus y para reducir la morbilidad cuando se utilizaron para tratar las infecciones por rotavirus en niños que no eran recién nacidos (Ebina 1996, Turner 1993, Hilpert 1987, Sarker 2001, Mitra 1995, Sarker 1998). No se probaron estos preparados en ensayos neonatales para la prevención o el tratamiento de la infección por rotavirus. Las ventajas obvias son la facilidad de administración, la ausencia de efectos adversos y los beneficios clínicos potencialmente importantes.

Se debe estimular a investigadores futuros a que planifiquen grandes ensayos multicéntricos para la prevención de la infección por rotavirus, mediante preparados más nuevos de inmunoglobulina antirrotaviral durante las epidemias de las infecciones por rotavirus o en las unidades neonatales donde el rotavirus es endémico. Se les recomienda que usen métodos de detección sensibles al rotavirus y que incluyan todos los recién nacidos de bajo peso al nacer, especialmente aquellos que están en un riesgo mucho mayor de contraer la infección por rotavirus. Estos grandes ensayos deben ser planificados durante los meses del año en que ocurren las infecciones por rotavirus. Grandes ensayos multicéntricos pueden reclutar unidades con diferentes grados de endemicidad en las infecciones por rotavirus. En teoría, el mejoramiento de la inmunidad local en las mucosas tiene el potencial de reducir las tasas de las infecciones por rotavirus y de atenuar los síntomas de la infección.

Las vacunas actuales contra el rotavirus no incluyen las cepas más nuevas de rotavirus P(6)G9 y, en consecuencia, no se espera prevenir la infección con estas cepas. Los métodos alternativos de prevención de la infección por rotavirus con las cepas más nuevas son, por consiguiente, importantes. El tratamiento con inmunoglobulina oral puede tener el potencial de reducir la morbilidad neonatal, la mortalidad y la utilización de recursos sanitarios.

Las pruebas actuales de un pequeño ensayo controlado aleatorio no apoyan el uso habitual de los preparados de inmunoglobulina oral en la prevención de las infecciones por rotavirus en los recién nacidos hospitalizados de bajo peso al nacer que están expuestos al rotavirus. .

Para la prevención de las infecciones por rotavirus en el recién nacido, no se evaluó la eficacia de los preparados más nuevos de inmunoglobulinas antirrotavirales, específicamente el calostro de vacas inmunizadas contra el rotavirus y las inmunoglobulinas de yema de huevo de las gallinas inmunizadas contra el rotavirus. Se necesitan grandes ensayos controlados aleatorios bien diseñados para probar la efectividad y la seguridad de estos preparados en los recién nacidos hospitalizados para la prevención de las infecciones por rotavirus. Los recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer pueden tener una mortalidad y una morbilidad mayor después de la infección con las cepas nuevas del rotavirus, por lo que es prudente probarlas en este grupo de recién nacidos. Dichos ensayos controlados aleatorios deben informar los efectos en la mortalidad, la morbilidad y la utilización de recursos sanitarios. Los resultados clave que se deben buscar son la eficacia en la prevención de la infección por rotavirus, la reducción de la morbilidad y la reducción de la duración de la excreción viral que determinará la duración de costosas medidas de control de la infección. El diseño de estos ensayos controlados aleatorios debe incluir evaluaciones de costo-efectividad.

Deseamos agradecer la ayuda de
1) Prof. L. Doyle, Dr. G.L. Barnes y R. Bishop por proporcionar información no publicada relacionada con el ensayo Barnes 1982.
2) Prof. Davidson por señalarnos el ensayo realizado por Tam JS (no publicado).
3) Prof. Tam, Prof. Tai Fok y Mr. Ivan Clarke de Numico Research (anteriormente Northfield Laboratories) por proporcionar detalles del estudio Tam JS (no publicado).
4) Nicola Bexon, Information Services Manager, Institute of Health Sciences, Oxford, por desarrollar estrategias de búsqueda de literatura realizadas en junio de 2002.
5) Elena Telaro del Italian Cochrane Centre por la traducción de un artículo del italiano al inglés.
6) Maura Moggia del Italian Cochrane Centre por proporcionarnos los detalles de contacto de A. Ventura, el principal autor del artículo Ventura 1993.

Ninguno