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Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP Fecha de la modificación más reciente: 09 de noviembre de 2007 Fecha de la modificación significativa más reciente: 07 de noviembre de 2007

Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica

La arteriopatía periférica afecta a 20% de las personas de más de 70 años de edad y 4% a 12% de la población de entre 55 y 70 años. Aproximadamente, 40% de las personas con arteriopatía periférica padece claudicación intermitente. La claudicación intermitente se caracteriza por dolor en las piernas o nalgas que se presenta con el ejercicio y que cede con el reposo. A pesar del pronóstico relativamente benigno para la pierna afectada, los síntomas de la claudicación intermitente son un indicador para la aparición de la aterosclerosis sistémica. En comparación con los controles pareados por edad, las personas con claudicación intermitente presentan un aumento de tres a seis veces más de probabilidades de morir a causa de los eventos cardiovasculares. La mayoría de los pacientes con claudicación intermitente son tratados con el mejor tratamiento médico. Los síntomas de la claudicación intermitente, la distancia de caminata, y la calidad de vida pueden mejorarse mediante la modificación de los factores de riesgo, que incluye el abandono del hábito de fumar y un programa estructurado de ejercicios. Otras modificaciones de los riesgos cardiovasculares incluyen el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y la reducción del colesterol. El tratamiento antiplaquetario se suministra para reducir el riesgo de eventos cerebrovasculares y coronarios y es efectivo a largo plazo en cuanto a la prevención secundaria de eventos vasculares en las personas en alto riesgo de vasculopatía, que incluye a las personas que experimentaron accidentes cerebrovasculares isquémicos o un infarto agudo de miocardio. Sin embargo, no se demostró que el tratamiento antiplaquetario influya en la distancia de claudicación (es decir, la distancia caminada antes de la aparición del dolor). En la práctica, el cumplimiento con el mejor tratamiento médico es deficiente y la mayoría de las personas aún experimentan síntomas de claudicación intermitente. Hasta hace poco, existían tres opciones; ejercicios supervisados, angioplastia o cirugía de derivación coronaria. El cumplimiento con el ejercicio supervisado es deficiente; no se probó el efecto duradero de la angioplastia y la cirugía conlleva morbilidad y mortalidad significativas. Se propusieron muchos agentes farmacológicos para el tratamiento de la claudicación intermitente pero hasta hace poco ninguno ganó aceptación. El uso del cilostazol se aprobó de forma reciente para el tratamiento de la claudicación intermitente. Se demostró que el cilostazol es beneficioso en cuanto a la mejoría de la distancia de caminata sin dolor en las personas con claudicación intermitente. No existen datos sobre si produce una reducción de los eventos cardiovasculares.

La arteriopatía periférica (AP) afecta a 20% de las personas mayores de 70 años de edad y 4% a 12% de la población de mediana edad de entre 55 y 70 años. Es la manifestación de la aterosclerosis en las extremidades inferiores (Dormandy 1999; PAD 2003). El padecimiento más común de los pacientes con AP es la claudicación intermitente (CI), que se presenta en 40% de los pacientes (Dormandy 1999). La claudicación intermitente se caracteriza por dolor en las piernas o nalgas que aparece con el ejercicio y cede con el reposo. A pesar del pronóstico relativamente benigno para la extremidad afectada, los síntomas de la CI son un indicador de aterosclerosis sistémica. En comparación con los controles pareados por edad, las personas con CI presentan un aumento de tres a seis veces en la mortalidad cardiovascular (Leng 1996). La mayoría de los pacientes con CI recibe el mejor tratamiento médico (Khan 2005). Se debe promover el abandono del hábito de fumar y alentar un programa de ejercicios (Leng 2000). Otras modificaciones de los riesgos cardiovasculares incluyen el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y la reducción del colesterol. El tratamiento antiplaquetario se suministra para reducir el riesgo de eventos cerebrovasculares y coronarios. El tratamiento antiplaquetario es efectivo en la prevención secundaria a largo plazo de eventos vasculares en los pacientes con un alto riesgo de vasculopatía, que incluye a los pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular isquémico o un infarto agudo de miocardio. Existe un beneficio del tratamiento antiplaquetario en los pacientes con CI en cuanto a la reducción de los eventos vasculares (ATT 2002; PAD 2003; Robless 2001).

En la práctica, el cumplimiento del mejor tratamiento médico es deficiente y la mayoría de las personas permanecen sintomáticas con CI. Hasta hace poco, existían tres opciones; ejercicios supervisados, angioplastia o cirugía de derivación coronaria. El cumplimiento de los ejercicios supervisados es deficiente. La durabilidad de la angioplastia no está comprobada y la cirugía conlleva morbilidad y mortalidad significativa (Fowkes 1998). Se propusieron muchos agentes farmacológicos para el tratamiento de los síntomas de la CI pero hasta hace poco ninguno tuvo aceptación. El cilostazol (PLETAL), un inhibidor de la fosfodiesterasa III, ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de la CI y se demostró que mejora la distancia de caminata sin dolor (DCSD) (Barnett 2004). Aunque no puede precisarse cómo el cilostazol reduce los síntomas de la CI, sus dos efectos fisiológicos principales son la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria (Chapman 2003).

Determinar el efecto del cilostazol para mejorar las distancias de claudicación inicial y absoluta y para reducir los eventos vasculares (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes con claudicación intermitente estable (estadio II de Fontaine) (Fontaine 1954) o sometidos a cirugía vascular (intervención quirúrgica o angioplastia transluminal percutánea [ATP]) para la AP.

El Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group [PVD]) realizó búsquedas en su Registro Especializado de Ensayos Controlados (última búsqueda realizada en agosto de 2007) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), (última búsqueda The Cochrane LibraryNúmero 3, 2007). Concisamente, el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo de Enfermedades Vasculares Periféricas (PVD Group) se construyó a partir de búsquedas electrónicas regulares en MEDLINE (1966 hasta la fecha), y EMBASE (1980 hasta la fecha), así como también a partir de búsquedas manuales en revistas. La lista completa de las revistas en las que se realizaron búsquedas manuales, así como las estrategias de búsqueda en las bases de datos electrónicas, se describen en la sección "Estrategias de búsqueda para la identificación de estudios", junto con la información editorial sobre el Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group) en The Cochrane Library. Para obtener detalles acerca de la estrategia de búsqueda utilizada para CENTRAL para esta revisión, ver Tabla 01.

Además, también se hicieron búsquedas en las siguientes fuentes:

1) MEDLINE: enero de 1966 a noviembre de 2005 que incluyó búsquedas establecidas mediante un filtro de Ensayos Controlados Aleatorios Cochrane para la identificación de ensayos controlados aleatorios en combinación con términos que incluyeron la claudicación intermitente.
2) EMBASE: 1980 hasta noviembre 2005.
3) Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL).
4) Todas las listas de referencias de los estudios identificados.
5) El registro de ensayos de la Antiplatelet Trialists' Collaboration.
6) Las actas de las siguientes reuniones de sociedades de cirugía vascular: Vascular Surgical Society of Great Britain and Ireland, European Vascular Surgical Society, North American Society of Vascular Surgery.
7) Las compañías farmacéuticas que comercializan el cilostazol para obtener detalles de cualquier ensayo, en particular los no publicados (Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd y Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Japón). Para esta actualización se contactó de nuevo con Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Japan para obtener información adicional (octubre 2007).

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE on DIALOG (noviembre de 2005, período 1966 hasta la fecha) y EMBASE on DIALOG (noviembre de 2005, período 1980 hasta la fecha). Para obtener detalles acerca de la estrategia de búsqueda utilizada ver Tabla 02.

Selección de estudios
PR y GS seleccionaron los estudios independientemente.

Calidad metodológica
PR y GS evaluaron de forma independiente el rigor metodológico y la significación clínica de cada ensayo mediante el uso de la lista de verificación proporcionada por el Grupo de Enfermedades Vasculares Periféricas, con especial énfasis en la ocultación de la asignación y se proporcionó una puntuación de asignación A (ocultación clara), B (ocultación incierta, si se realizó), C (sin ocultación) o D (no utilizada). Cualquier desacuerdo entre los autores en cuanto a las puntuaciones anteriores se resolvieron mediante discusión. A cada ensayo se le asignó una puntuación general de A (bajo riesgo de sesgo), B (riesgo moderado), o C (riesgo alto). Los ensayos con puntuación A o B fueron incluidos y los que recibieron una C, se excluyeron. Cuando no existió acuerdo sobre la inclusión de un ensayo, se solicitó la opinión de DM.

Se buscó información sobre la calidad de la asignación al azar, la ocultación de la asignación, la descripción de los abandonos y retiros, el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), y los procedimientos de cegamiento al tratamiento y a la evaluación de resultados. Se excluyeron los ensayos que no eran aleatorios, los ensayos controlados cuasialeatorios, o los que realizaron comparaciones diferentes a las comparaciones que predefinieron los revisores y que incluyeron pacientes con isquemia aguda o crítica.

Extracción de los datos
PR, DM y GS extrajeron los datos. De cada ensayo incluido, se obtuvo información acerca del diseño del ensayo, las características de los pacientes, las dosis y los períodos de tratamiento. También se recopiló información sobre la distancia de claudicación inicial (DCI), la distancia de claudicación absoluta (DCA) y cualquier medida de resultado adicional disponible. Se documentó información adicional sobre los efectos secundarios de cada ensayo. Cuando fue necesario, se contactó con los autores principales de los estudios incluidos para obtener información.

Análisis estadísticos
Se agruparon los datos sobre la distancia de claudicación inicial y absoluta y toda medida de resultado adicional disponible de cada ensayo para obtener una estimación general de la efectividad del tratamiento con cilostazol. Los datos se presentan como una diferencia de medias ponderada (DMP) y un tamaño del efecto.

Todos los análisis se se realizaron del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) de los ensayos clínicos individuales. Se evaluó la heterogeneidad de los ensayos mediante las pruebas de ji cuadrado. Cuando no había pruebas de heterogeneidad estadística, se utilizó un modelo de efectos fijos. Cuando se detectó heterogeneidad estadística, se utilizó un modelo de efectos aleatorios.

Se realizaron análisis estadísticos de acuerdo con las guías estadísticas para revisiones detalladas en el módulo del Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas. Para cada resultado dicotómico, se utilizaron los odds ratios como medida del efecto. Cuando se dispuso de datos suficientes, se calculó una estadística general para cada medida de resultado mediante el uso de un modelo de efectos fijos. Se señaló la heterogeneidad en los datos y se exploró cuidadosamente utilizando las características previamente identificadas de los estudios, particularmente la evaluación de la calidad. Se realizaron análisis de sensibilidad para examinar la estabilidad de los resultados en relación con un número de factores, como la calidad del estudio, la fuente de los datos y el tipo de paciente. Cuando se utilizaron escalas continuas de medición para evaluar los efectos del tratamiento, los datos se analizaron de forma continua (es decir, DMP).

En la tabla "Características de los estudios incluidos" se presentan los detalles resumidos de los estudios incluidos.

Siete ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión para su consideración en la presente revisión. Seis se publicaron en revistas revisadas por pares (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Strandness 2002), y uno fue un estudio interno no publicado (Otsuka 21-95-201). Los siete estudios incluyeron una comparación entre 100 mg de cilostazol versus placebo. Dos estudios incluyeron una comparación independiente con 50 mg de cilostazol dos veces por día (Beebe 1999; Strandness 2002). Un estudio comparó 150 mg de cilostazol dos veces por día (Otsuka 21-95-201). Sólo un estudio comparó el cilostazol con 400 mg de pentoxifilina (Dawson 2000).

Estos estudios incluyeron más de 1 500 pacientes con CI estable, tratados durante un período de 12 a 24 semanas. Se incluyeron hombres y mujeres en todos los estudios y fueron > 40 años de edad con claudicación estable de al menos seis meses de duración, sin evolución significativa en los tres meses anteriores.

Todos los pacientes presentaron arteriopatía periférica confirmada por un índice de presión tobillo / brazo (IPTB) < 0,9 (7 ensayos) o < 0,8 (1 ensayo). Se obtuvo confirmación adicional por una reducción > 10 mmHg en la presión sistólica del tobillo después de los ejercicios. También se consideraron elegibles los pacientes sin los criterios de IPTB pero con una disminución de > 20 mmHg en la presión sistólica del tobillo después de los ejercicios. Se solicitó que los pacientes demostraran una capacidad de realizar ejercicios estable y reproducible, y fueron reclutados si su IPTB antes de la asignación al azar varió menos que 20%.

La variable de evaluación principal en la mayoría de estos estudios fue la distancia de claudicación absoluta (DCA; también conocida como la máxima distancia de caminata). Las variables de evaluación secundarias incluyeron la distancia de claudicación inicial (DCI) definida como la distancia caminada hasta la aparición del dolor, el índice de presión tobillo / brazo (IPTB) y los cambios que percibieron los pacientes en la calidad de vida (CdV) o en el estado funcional. Se utilizaron pruebas en pasarela rodante para evaluar la DCA y la DCI. Los protocolos de pasarela rodante utilizados incluyeron cargas constantes (4 estudios) o progresivas (3 estudios). Las cargas de trabajo progresivas incluyeron pacientes que caminaban 2,0 mph (3,2 km/h) a un gradiente de 0 grado con 3,5 grados de aumento cada tres minutos. Las pruebas de carga de trabajo constantes incluyeron que los pacientes caminaran a 2,0 mph (3,2 km/h) a un gradiente constante de 12,5 grados. En un ensayo, se utilizó un gradiente de 10⁰. El IPTB se estimó a partir del cociente de la presión arterial sistólica tobillo / brazo medida mediante una ecografía Doppler.

Se utilizaron varios instrumentos de evaluación de la calidad de vida como el Walking Impairment Questionnaire (WIQ) (Cuestionario de deterioro de la caminata), la Claudication Outcome Measure (COM) (Medida de resultado de claudicación) y la Medical outcomes Scale Short Form 36 (SF36) (Escala de resultados médicos; formulario corto 36) para medir las respuestas de los pacientes al tratamiento. Varios ensayos realizaron evaluaciones subjetivas del estado funcional.

Las medidas de resultado se evaluaron al inicio del estudio, después desde la segunda semana con cuatro intervalos semanales hasta el final del estudio. Se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat análisis) sobre todos los pacientes asignados al azar al tratamiento a los que se los evaluó al inicio mediante la última observación transferida (LOCF, por sus siglas en inglés, last observation carried forward). En esta revisión se utilizó la DMP en la distancia de caminata inicial para comparar los resultados de los ensayos.

Los datos demográficos de los pacientes fueron similares en todos los ensayos y entre los grupos de tratamiento. Todos los ensayos incluyeron a hombres y mujeres de 40 años de edad o más. Todos los pacientes presentaron una claudicación intermitente estable de moderada a grave de al menos seis meses de duración debida a la AP. La CI estable fue definida como una DCA reproducible con una varianza de menos de 20% en las pruebas de detección en pasarela rodante. Se excluyeron de estos estudios a los pacientes con dolor isquémico en reposo, trombosis venosa profunda, hipertensión, obesidad mórbida, neoplasia, cardiopatía isquémica sintomática, trastornos hemorrágicos y embarazo. También se excluyeron a los pacientes que recibieron agentes antiplaquetarios, anticoagulantes o agentes antiinflamatorios. (Ver: "Tabla de estudios incluidos".)

Estudios excluidos
No se incluyeron dos estudios aleatorios no publicados porque los datos no estaban disponibles en el momento de la publicación (Otsuka 21-94-301; Otsuka 21-98-214-01). Un estudio que comparaba cilostazol con pentoxifilina (Rodin 1998) se ha descrito en el informe de la FDA sobre el cilostazol y se mencionó (sin referencias) en otra revisión (Rodin 1998; Thompson 2002). Otro estudio multicéntrico con más de 1 400 pacientes asignados al azar para recibir cilostazol o placebo y evaluar la morbilidad y la mortalidad no fue incluído porque los datos no estaban disponibles al momento de la publicación (Otsuka 21-98-214-01). Hasta la fecha, no se pudieron obtener datos sobre estos estudios no publicados de Otsuk a, y por lo tanto, fue imposible evaluar su calidad e incluirlos en esta revisión.

Un tercer estudio fue no aleatorio y fue excluído (Samra 2003). (Ver Tabla de estudios excluidos.)

Tres de los siete estudios se clasificaron como categoría A (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000). Los cuatro ensayos restantes no presentaron los métodos de asignación al azar y se clasificaron como categoría B (Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). Todos los ensayos incluidos fueron doble ciego.

Cilostazol 100 mg dos veces diarias versus placebo
Siete ensayos controlados aleatorios compararon cilostazol 100 mg dos veces al día versus placebo en esta revisión que incluye más de 1 500 pacientes (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). Sólo seis ensayos proporcionaron datos sobre la DCI (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado no fue significativa por lo que fue utilizado un modelo de efectos fijos para la DCI. La DMP para la DCI favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 31,1 m; el intervalo de confianza del 95% (IC) 21,3 a 40,9 m) en comparación con placebo. (Comparación 1-01)

Los siete ensayos incluidos proporcionaron datos sobre la DCA (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado fue significativa, por lo que sfue utilizado un modelo de efectos aleatorios. La DMP para la DCA favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 49,7 m; IC del 95%: 24,2 a 75,2 m) en comparación con placebo (Comparación 2-01)

Cilostazol 50 mg dos veces diarias versus placebo
Dos ensayos en esta revisión que incluyeron 475 pacientes compararon cilostazol 50 mg dos veces por día versus placebo (Beebe 1999; Strandness 2002). Sólo dos ensayos que incluyeron 475 pacientes proporcionaron datos sobre la DCI (Beebe 1999; Strandness 2002). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado fue significativa, por lo que fue utilizado un modelo de efectos aleatorios. La DMP para la DCI favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 41,3 m; IC del 95%: -7,1 a 89,7 m) comparada con placebo. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. (Comparación 1-02)

Con respecto a los resultados para la DCA, la prueba de heterogeneidad de ji cuadrado no fue significativa, y por lo tanto, fue utilizado un modelo de efectos fijos. La DMP para la DCI favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 31,9 m; IC del 95%: 12,4 a 51,5 m) comparada con placebo. (Comparación 2-02)

Cilostazol 150 mg dos veces diarias versus placebo
Un ensayo comparó 150 mg de cilostazol dos veces por día versus placebo en 104 pacientes (Otsuka 21-95-201). Al final del estudio de 12 semanas, los pacientes que recibieron cilostazol 150 mg dos veces por día presentaron un cambio medio en la distancia de claudicación absoluta inicial de 89,9 m en comparación con 38 m en los pacientes que recibieron placebo (DMP 51,8 m; IC del 95%: -13,9 a 117,5 m). Los pacientes que recibieron cilostazol 150 mg dos veces por día presentaron un cambio medio en la DCI al inicio de 50,1 m en comparación con 34,4 m en los pacientes que recibieron placebo (DMP 15,7 m; IC del 95%: -9,6 a 41,0 m). Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. (Comparaciones 2-03 y 1-03 respectivamente)

Cilostazol 100 mg dos veces por día versus pentoxifilina 400 mg tres veces por día
Un ensayo comparó cilostazol 100 mg dos veces por día versus pentoxifilina 400 mg tres veces por día y placebo en 698 pacientes (Dawson 2000). Los pacientes que recibieron cilostazol 100 mg dos veces por día presentaron una mejoría media en la DCI al inicio de 94 m en comparación con 73,6 m en los pacientes que recibieron pentoxifilina 400 mg tres veces por día (DMP 20,0 m; IC del 95%: -1,5 a 41,5). Los pacientes que recibieron cilostazol 100 mg dos veces por día presentaron una media de mejoría en la DCA inicial de 107 m en comparación con 64,4 m en los pacientes que recibieron pentoxifilina 400 mg tres veces por día (DMP 42,9 m; IC del 95%: 15,3 a 70,5 m). Estas diferencias en la DCI y DCA mostraron una mejoría significativa para el grupo tratado con cilostazol sobre los pacientes que recibieron pentoxifilina. (Comparaciones 1-04 y 2-04)

Índice de presión tobillo / brazo (IPTB)
Sólo tres ensayos informaron el IPTB medio antes y después del tratamiento con cilostazol (Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998). Los tres ensayos compararon 100 mg de cilostazol dos veces por día con placebo. Un ensayo incluyó un tercer brazo en el que los pacientes recibieron pentoxifilina (Dawson 2000). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado fue significativa, por lo que fue utilizado un modelo de efectos aleatorios. El DMP para el cambio medio en el IPBT favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 0,06; IC del 95%: 0,03 a 0,09 m) comparado con placebo. (Comparación 3)

Estado funcional/Calidad de vida
Los pacientes que recibieron cilostazol (50 mg y 100 mg dos veces por día) en tres ensayos informaron mejorías en los componentes de salud físicos de los cuestionarios SF-36 en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Beebe 1999; Money 1998; Strandness 2002). Estas incluyeron mejorías significativas en las physical health sub scales of physical function (subescalas de salud física sobre la función física) (p = 0,002) y del dolor corporal (p < 0,05). No hubo ninguna diferencia significativa en los componentes de salud mental de los SF-36 quality of life questionnaires (cuestionarios sobre calidad de vida SF-36) entre el cilostazol y el placebo.

Un ensayo informó cambios significativos en la Claudication Outcome Measure (COM) para el dolor / malestar al caminar, cambio en el dolor / malestar y el dolor / malestar durante la actividad física (p < 0,01) (Beebe 1999). Con respecto al Walking Impairment Questionnaire (WIQ), dos ensayos informaron una mejoría significativa en la percepción del paciente de la velocidad de caminata (p < 0,05) con cilostazol (Beebe 1999; Money 1998). Sin embargo, sólo un ensayo informó una mejoría en la distancia de caminata con cilostazol (Beebe 1999).

Tres ensayos informaron evaluaciones subjetivas de la respuesta al tratamiento. Significativamente, una mayor cantidad de pacientes que recibieron cilostazol informaron mejorías en las medidas de resultado (mejor o mucho mejor) en comparación con los valores iniciales (50% a 55% versus 19% a 39%; P < 0,05) (Beebe 1999; Strandness 2002; Money 1998).

Efectos secundarios
El perfil de efectos secundarios del cilostazol incluyó síntomas de cefalea, diarrea, dolor, infección, rinitis, faringitis, edema periférico y náuseas en 5% o más de los pacientes que recibieron cilostazol. Los efectos secundarios informados con más frecuencia fueron cefaleas, diarrea y edema periférico en los pacientes que recibieron cilostazol (100 y 50 mg dos veces por día) en comparación con placebo (p < 0,05). Los pacientes que recibieron 50 mg de cilostazol dos veces por día informaron síntomas de rinitis e infección con mayor frecuencia que los pacientes con placebo (p < 0,05) (Chapman 2003). Una revisión independiente realizada por Pratt resume los datos sobre la seguridad de los ocho estudios incluidos (Pratt 2001). Existió un total de 475 pacientes por año de exposición con cilostazol, 357 pacientes por año de exposición con placebo y 135 pacientes por año de exposición con pentoxifilina. Se observó con más frecuencia la presencia de cefalea, diarrea y otros trastornos del aparato digestivo en los pacientes tratados con cilostazol que en los tratados con placebo; la faringitis y las náuseas fueron más frecuentes en los pacientes tratados con pentoxifilina que en los tratados con placebo. 1,3% de los pacientes que recibieron cilostazol 50 mg dos veces por día y 3,7% de los pacientes que recibieron cilostazol 100 mg dos veces por día presentaron cefalea que requirió la interrupción del tratamiento, en comparación con 0,3% de los pacientes tratados con placebo. Las interrupciones del tratamiento debidas a diarrea, palpitaciones o infarto de miocardio fueron similares en los pacientes tratados con cilostazol, placebo y pentoxifilina. La incidencia de eventos cardiovasculares fue similar en los tres grupos de tratamiento. La aparición de infarto de miocardio se observó en 1,0% de los pacientes tratados con cilostazol, en 0,8% de los tratados con placebo y en 1,1% de los tratados con pentoxifilina. De igual manera, la incidencia de accidentes cerebrovasculares fue 0,5% para los pacientes tratados con cilostazol y placebo, y 1,1% para los pacientes tratados con pentoxifilina.

Morbilidad y mortalidad cardiovascular
La morbilidad cardiovascular total y la mortalidad por todas las causas fue de 6,5% para el grupo tratado con cilostazol 100 mg dos veces por día, 6,3% para el grupo tratado con cilostazol 50 mg dos veces por día y 7,7% para el tratado con placebo (Pratt 2001). Se produjeron 16 muertes que ocurrieron en 0,6%; 0,5% y 0,6% de los pacientes tratados con cilostazol, placebo y pentoxifilina, respectivamente.

Los resultados de este metanálisis de siete estudios controlados aleatorios doble ciego demostraron que el cilostazol mejora de forma significativa la DCI y DCA en los pacientes con claudicación intermitente estable, de moderada a grave (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). El diseño de los ensayos fue adecuado y cumplió con las normas aceptadas para los ensayos sobre CI. Todos los ensayos incluyeron pacientes que recibieron 100 mg de cilostazol dos veces por día o placebo. En el metanálisis que incluyó más de 1 500 pacientes, existieron mejorías significativas en la DCA y DCI en los pacientes que recibieron 100 mg de cilostazol dos veces por día comparado con placebo. Dos ensayos también compararon 50 mg cilostazol con placebo (Beebe 1999; Strandness 2002). Es interesante que se produjera un aumento consistente de la DMP en ambos grupos que recibieron cilostazol para la DCA y DCI en comparación con placebo. Un ensayo que incluyó pacientes que recibieron 150 mg de cilostazol dos veces por día comparado con placebo mostró una mejoría significativa en la DCA y DCI (Otsuka 21-95-201). Sin embargo, los amplios intervalos de confianza y el escaso número de participantes dificultan la comprobación de algún beneficio de la utilización de una dosis alta de cilostazol. Sólo un ensayo comparó la pentoxifilina con placebo y cilostazol (Dawson 2000). En este ensayo no hubo ninguna mejoría significativa en la distancia de caminata entre los pacientes que recibieron pentoxifilina y placebo.

Tres estudios utilizaron un protocolo de pasarela rodante progresivo y un protocolo de carga de trabajo constante. Estos protocolos presentan diferentes características de prueba dado que los pacientes tienden a caminar durante más tiempo en el protocolo progresivo en relación con el protocolo de carga constante. Por lo tanto, un cambio absoluto en la distancia con el tratamiento de un protocolo no se traslada directamente a un cambio similar en la distancia en el otro protocolo. En esta revisión, los resultados de la pasarela rodante se presentan juntos para demostrar un efecto general. Regensteiner y cols. realizaron un análisis de subgrupos que examinó los resultados para la carga progresiva y constante (Regensteiner 2002). Hallaron una mejoría significativa en la distancia de caminata en los pacientes que recibieron 100 mg de cilostazol dos veces por día en ambos grupos de protocolo de pasarela rodante progresivo y constante.

Los beneficios sobre la mejoría de las distancias de caminata se observaron a pocas semanas de comenzar el tratamiento y persistieron durante todo el período de estos estudios cortos (12 a 24 semanas). Existió una pequeña mejoría en el IPTB informado en tres ensayos que compararon el cilostazol con placebo (Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998). De igual manera, existió una mejoría en la función física pero no en el estado de salud mental según se evaluó mediante los quality of life questionnaires (cuestionarios sobre la calidad de vida) (Beebe 1999; Money 1998; Strandness 2002 ). Regensteiner y cols. (Regensteiner 2002) realizaron un metanálisis de la caminata sobre pasarela rodante, la habilidad para caminar, y la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con CI debida a una arteriopatía periférica en seis de los estudios incluidos (Beebe 1999; Dawson 2000; Elam 1998; Otsuka 21-95-201; Money 1998; Strandness 2002). Las puntuaciones físicas generales del SF-36 y el Walking Impairment Questionnaire (WIQ) mejoraron de forma significativa con el cilostazol que con placebo (por ejemplo, la puntuación de distancia del WIQ, p < 0,0001 y la puntuación física general del SF-36, p < 0,0001, que comparó a las personas que recibieron cilostazol con los controles) (Regensteiner 2002). La mejoría de la DMP se relacionó con mejorías en el WIQ (correlación con la puntuación de distancia, r = 0,34; p < 0,0001) y las puntuaciones físicas generales del SF-36 (r = 0,29; p < 0,0001). Concluyeron que el tratamiento con cilostazol se asoció con mejorías en la habilidad para caminar y la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con CI que el tratamiento con placebo. Estas mejorías también se relacionaron con el aumento de la DMP.

El perfil de efectos secundarios del cilostazol parece ofrecer un cociente de beneficios-riesgos aceptable en los pacientes con CI (Chapman 2003; Pratt 2001). Un análisis independiente de la base de datos de seguridad del cilostazol realizado por Pratt no demostró ninguna tendencia hacia una mayor morbilidad cardiovascular o riesgo de mortalidad en los pacientes que recibieron cilostazol (Pratt 2001). Sin embargo, la evaluación de las Scottish Medicines Consortiums (Corporaciones Escocesas de Medicamentos) sobre la eficacia y el perfil de seguridad del cilostazol en los pacientes con CI no recomendó su uso en el tratamiento de los pacientes escoceses con CI. Concluyeron que aunque la DCI y DCA mejoraron en los ensayos clínicos con efectos limitados sobre la calidad de vida, la función física y el dolor, la eficacia y seguridad del cilostazol en los pacientes escoceses con CI tratados de forma concomitante con un fármaco antiplaquetario fue incierta( SMC 2005).

La CI afecta aproximadamente entre 4% y 12% de la población de mediana edad. La base del tratamiento para los pacientes con AP es la modificación de los factores de riesgo cardiovasculares. Estas modificaciones incluyen el abandono del hábito de fumar, los ejercicios prescritos, el tratamiento antiplaquetario, el tratamiento de reducción de lípidos y el control de la presión arterial y la diabetes. Sólo dos tercios de los pacientes que cumplen con el tratamiento lograrán un alivio de los síntomas de la CI después de tres a seis meses. Algunos pacientes quizás no puedan cumplir con los ejercicios prescritos debido a razones sociales o de comorbilidad asociadas. Dado que la angioplastia o la cirugía sólo se utilizan en los casos de CI incapacitante grave o con evolución progresiva, estos pacientes sintomáticos pueden beneficiarse del tratamiento adyuvante. En esta y otras revisiones se demostró que el cilostazol es beneficioso para el alivio de los síntomas de la CI (Barnett 2004; Chapman 2003; Thompson 2002). Otros fármacos utilizados para mejorar los síntomas de la CI son la pentoxifilina, el naftidrofuril y el buflomedil. La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que mejora el flujo sanguíneo mediante un aumento de la capacidad de deformabilidad de los eritrocitos, y una disminución de la viscosidad sanguínea y la inhibición de la agregación plaquetaria. Dos metanálisis de los ensayos que incluyeron la pentoxifilina mostraron un aumento leve en la distancia de caminata (Pratt 2001; Regensteiner 2002). Se consideró que este hallazgo se debió a la escasa cantidad de pacientes incluidos en los ensayos. En esta revisión no existió ninguna diferencia significativa en la distancia de caminata entre los pacientes que recibieron pentoxifilina o placebo. En un ensayo amplio, los pacientes que recibieron cilostazol mostraron una mejoría significativa en las distancias de claudicación absoluta e inicial en comparación con la pentoxifilina o el placebo. Esta diferencia se observó rápidamente a las cuatro semanas después de comenzar el tratamiento. La interrupción del tratamiento con cilostazol a 24 semanas también produjo un deterioro de las distancias de caminata.

El naftidrofuril es un antagonista de la serotonina con propiedades vasoactivas. Una revisión de ensayos controlados aleatorios mostró un aumento significativo en las distancias de claudicación iniciales a los tres y seis meses en comparación con placebo (Barradell 1996). Se observaron también mejorías en la calidad de vida con el naftidrofuril en los pacientes con CI después de seis meses. El buflomedil es un antagonista del calcio y vasodilatador débil. Varios estudios controlados con placebo pequeños demostraron aumentos leves en las distancias de caminata (Dawson 2001).

El cilostazol se toleró bien con un perfil de efectos secundarios aceptable. Los efectos secundarios más frecuentes informados fueron: cefaleas, náuseas, diarrea, dolor, infección, síntomas de las vías respiratorias superiores y edema periférico. Estos síntomas fueron de leves a moderados en intensidad y se resolvieron al tratar los síntomas sin requerir la interrupción del tratamiento. Sin embargo, el cilostazol está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva debido a su mecanismo de acción como inhibidor de la fosfodiesterasa. El cilostazol está también contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal o hepática de moderada a grave (Chapman 2003).

En resumen, se puede afirmar que los pacientes con CI deben recibir prevención secundaria para las enfermedades cardiovasculares. Los resultados de ocho ensayos controlados aleatorios indican que el cilostazol mejora las distancias de claudicación absoluta e inicial así como también produce alguna mejoría en la calidad de vida en los pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de estas medidas.

Se demostró que el cilostazol (50 a 100 mg dos veces por día) mejora la distancia de caminata en comparación con placebo. Es probablemente el fármaco preferido para un subgrupo de pacientes con claudicación, cuando los tratamientos conservadores o de intervención no logran aliviar sus síntomas lo suficiente; no existen datos sobre si el tratamiento con cilostazol produce una reducción de los eventos adversos cardiovasculares.

Se necesitan estudios adicionales con relación a la repercusión del cilostazol sobre la calidad de vida, la economía sanitaria y la prevención de los eventos adversos cardiovasculares.

Se agradece al profesor Gordon Lowe por realizar observaciones como evaluador externo. Se desea dar las gracias a Otsuka Pharmaceuticals por proporcionar datos de ensayos no publicados.

G Stansby recibió honorarios por conferencista y financiación de investigación de las compañías farmacéuticas de Otsuka.

DP Mikhailidis y G Stansby eran miembros del panel de expertos autores de la siguiente publicación:
Barnett AH, Bradbury AW, Brittenden J, Crichton B, Donnelly R, Homer-Vanniasinkam S, Mikhailidis DP, Stansby G. The role of cilostazol in the treatment of intermittent claudication (Función del cilostazol en el tratamiento de la claudicación intermitente). Current Medical Research Opinion 2004 ;20:1661-70.

DP Mikhailidis concurrió a una reunión del Advisory Board organizada por Otsuka UK después de la publicación de la revisión Cochrane inicial en el Número 1 de 2007 (enero de 2007).

The Cochrane review of cilostazol (1/2007) includes only one study of cilostazol (CLZ) and pentoxifylline (PTX, TRENTAL), (Dawson DL 2000), and states: the differences in ICD and ACD showed significant improvement for the cilostazol group over patients taking pentoxifylline.

Already in 1998 eight pivotal trials with cilostazol were analysed in the medical review by the FDA. One of these was trial 21-94-301 (p. 58), an unpublished trial of Otsuka with 370 patients: 247 CLZ or placebo, 123 pentoxifylline. In this study CLZ was not statistically distinguishable from either placebo or oxpentifylline (=pentoxyfylline). A second study comparing cilostazol with pentoxifylline was the Dawson DL 2000 (trial 21-96-202). The FDA states (p.231): There is not yet a convincing basis with which to conclude that CLZ is more efficious than pentoxifylline in this regard (anti claudication efficacy).

Pentoxifylline is not recommended for claudication in some guidelines (SIGN 10/2006, CHEST 2/2007), therefore it is important to note that there is no difference between CLZ and PTX.

In a reply (21 March 2007) to my mail (23 February 2007) to the Cochrane peripheral vascular diseases group Prof. Stansby stated that "the medical review (of the FDA) does not come up if you put cilostazol into the FDA web page search".

This Cochrane review was published at the same time as marketing of cilostazol started in Germany and was part of the promotional material Schwarz Pharma sent to us. Prof. Stansby declared a conflict of interest with Otsuka pharmaceuticals, the developing company. For me this may be a problem. What does Cochrane think about it?

Submitter agrees with default conflict of interest statement:
I certify that I have no affiliations with or involvement in any organization or entity with a financial interest in the subject matter of my feedback.

We agree that there appears to be an additional and unpublished trial comparing cilostazol with pentoxifylline, referred to as study 21-94-301 in the FDA document of 1998. We were unaware of this when we prepared our original review. It did not come to light using standard search strategies. Unfortunately the data currently available to us is still not sufficient to allow inclusion of this trial at present. Otsuka have not made the data available to us, although it has been requested. The review has been altered to make it clear that this additional study exists and that any conclusions about a comparison with pentoxifylline should be guarded based on the one published trial. If in the future Otsuka do release further data to us, and the methodological quality is acceptable, we will consider including it in future updates.

The production of this review and its timing was entirely coincidental to the release date of cilostazol in Germany. Likewise there was no contact with Otsuka concerning these matters. Professor Stansby has declared his conflicts of interest, but has not had any contact with Otsuka in relation to the timing and release of this review. The main conclusions of the review are not altered by this additional trial but we have updated the review to include this study under "excluded studies".

Feedback contributed by:
Dr. Heide Rose GIECK
Editorial staff arznei-telegramm
A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH
Bergstr. 38A, Wasserturm, D-12169 Berlin

Response contributed by:
Professor Gerry Stansby
Professor of Vascular Surgery
Department of Surgery
University of Newcastle upon Tyne
Framlington Place
Newcastle upon Tyne NE24HH
UK