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Antidepresivos para los pacientes con tinnitus

Baldo P, Doree C, Lazzarini R, Molin P, McFerran DJ
Fecha de la modificación significativa más reciente: 18 de agosto de 2006

Esta revisión debería citarse como: Baldo P, Doree C, Lazzarini R, Molin P, McFerran DJ. Antidepresivos para los pacientes con tinnitus (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El tinnitus se describe como la percepción de sonido o ruido en ausencia de estímulos acústicos reales. Se compara con el dolor crónico, y puede asociarse con la depresión o síntomas depresivos que pueden afectar la calidad de vida y la capacidad para trabajar. Los antidepresivos se usan para tratar el tinnitus en los pacientes con o sin síntomas depresivos.

Objetivos

Evaluar la efectividad de los antidepresivos en el tratamiento del tinnitus y confirmar si algún beneficio se debió a un efecto directo sobre el tinnitus o a un efecto secundario debido al tratamiento de los estados depresivos concomitantes.

Estrategia de búsqueda

El Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades de Oído, Nariz y Garganta (Cochrane Ear, Nose and Throat Disorders Group Trials Register), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL, The Cochrane Library número 1, 2006); MEDLINE (enero 1951 a 2006); EMBASE (1974 a 2006), CINAHL (hasta 2006), PSYCINFO (hasta 2006), LILACS (hasta 2006), y Cambridge Scientific Abstracts. La fecha de la búsqueda más reciente fue marzo 2006.

Criterios de selección

Estudios clínicos controlados aleatorios sobre antidepresivos versus placebo en los pacientes con tinnitus.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores evaluaron de forma crítica los estudios recuperados y extrajeron los datos de forma independiente. Cuando fue necesario se estableció contacto con los autores de los estudios para solicitarles información adicional.

Resultados principales

Se incluyeron cinco ensayos con 525 pacientes. Cuatro de estos ensayos examinaron el efecto de los antidepresivos tricíclicos sobre el tinnitus, con 405 pacientes. Un ensayo investigó el efecto de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) en un grupo de 120 pacientes. Ningún ensayo que incluyó otros agentes antidepresivos cumplió con los criterios de inclusión. Sólo el ensayo que utilizó el ISRS cumplió con el estándar más alto de calidad. Ninguno de los otros ensayos incluidos cumplió con el estándar más alto de calidad, dado que utilizaron medidas de resultado inadecuadas, presentaron tasas altas de abandono o no lograron diferenciar los efectos sobre el tinnitus de los efectos sobre los síntomas de ansiedad y depresión. Todos los ensayos que evaluaron los antidepresivos tricíclicos indicaron que existió una leve mejoría en el tinnitus, pero estos efectos quizá sean atribuibles al sesgo metodológico. El ensayo que investigó el ISRS no halló una mejoría general en ninguna de las medidas de resultado validadas utilizadas en el estudio, aunque existió un posible beneficio para un subgrupo que recibió mayores dosis del fármaco. Esta observación merece una investigación adicional. Los informes sobre los efectos secundarios como la sedación, la disfunción sexual y la sequedad bucal fueron comunes.

Conclusiones de los autores

No existen pruebas suficientes para indicar que el tratamiento con antidepresivos mejora el tinnitus.

Esta revisión debería citarse como:
Baldo P, Doree C, Lazzarini R, Molin P, McFerran DJ Antidepresivos para los pacientes con tinnitus (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Antidepresivos para los pacientes con tinnitus

El tinnitus se describe como la percepción de sonido o ruido en ausencia de estímulos acústicos reales y se asocia con frecuencia con depresión o síntomas depresivos. Cinco estudios cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión. Cuatro evaluaron tres agentes antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina y trimipramina) para el tratamiento del tinnitus. Estos estudios no hallaron suficientes pruebas para probar la eficacia de estos agentes en el tratamiento del tinnitus. Un estudio evaluó la paroxetina, un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Este estudio no mostró ningún beneficio general de la paroxetina en el tratamiento del tinnitus. Los efectos secundarios, aunque relativamente leves, fueron comunes en ambos grupos de antidepresivos. Se necesitan investigaciones adicionales.


ANTECEDENTES

El tinnitus puede describirse como la percepción de sonido en ausencia de estímulos acústicos externos. Para el paciente, esta situación puede ser intrascendente o puede ser una enfermedad incapacitante (Luxon 1993)). La calidad del sonido percibido puede variar de gran manera, desde simples sonidos como un silbido o un zumbido hasta sonidos complejos como la música. El paciente puede oír un único sonido o múltiples sonidos. El tinnitus puede percibirse en uno o ambos oídos, dentro de la cabeza o fuera del cuerpo. El síntoma puede ser continuo o intermitente. El tinnitus se describe en la mayoría de los casos como "subjetivo": no puede ser oído por nadie excepto por el paciente. Aunque para el paciente esta percepción de ruido es muy real, se puede considerar como una "alucinación", "fantasma" o percepción falsa, dado que no existe ningún sonido externo que se corresponda. El tinnitus "objetivo" es una clase de tinnitus que puede ser detectada por un examinador, ya sea con o sin la utilización de instrumentos como el estetoscopio o un micrófono en el conducto auditivo. Esta clase de tinnitus es menos común y en general posee una causa definible como el sonido generado por el flujo sanguíneo en o alrededor del oído o por una actividad inusual de los músculos pequeños dentro del oído medio. El tinnitus puede desarrollarse con una audición normal o con cualquier grado de pérdida de la audición y puede presentarse a cualquier edad.

Es importante distinguir entre el tinnitus clínicamente significativo y el no significativo (Davis 2000) y se propusieron varias clasificaciones diferentes (Dauman 1992; McCombe 2001; Stephens 1991)). Dauman,por ejemplo, hace una distinción entre el tinnitus "normal" (dura menos de cinco minutos, se presenta menos de una vez por semana y es padecido por la mayoría de las personas) y el "patológico" (dura de más de cinco minutos, se presenta más de una vez por semana y es padecido en general por personas con pérdida auditiva).

Etiología
Se propusieron diversas teorías sobre la causa fisiopatológica del tinnitus, pero ninguna es aceptada de forma universal y es probable que no haya un único proceso patológico subyacente. Además, existen pruebas de que la mayoría de las personas tienen la capacidad de detectar una actividad similar a la del tinnitus en las circunstancias adecuadas: 80 voluntarios que no presentaban tinnitus entraron a una habitación a prueba de sonidos. En cinco minutos, el 94% informó que podría oír ruidos, y describió el mismo tipo de experiencias de sonido que las que describen las personas con tinnitus (Heller 1953)).

Casi toda clase de trastorno que incluye el oído externo, medio o interno o el nervio auditivo puede asociarse con el tinnitus (Brummett 1980; Shea 1981). Sin embargo, el enfocarse en la parte periférica del sistema auditivo tiene sus limitaciones. Si el tinnitus se produjo como consecuencia de una pérdida auditiva, el grado de daño del oído debe corresponderse con la gravedad del tinnitus. La afirmación previa es falsa, y de hecho, es posible la presencia de un tinnitus grave sin pruebas de alguna patología de la audición. Por el contrario, el tinnitus puede presentarse aun sin un sistema auditivo periférico: el tinnitus unilateral es un síntoma común de los schwannomas vestibulares (neurinomas del acústico) que son tumores benignos del nervio cocleovestibular. Éstos son los tumores más frecuentes del ángulo pontocerebeloso, con una incidencia anual estimada en entre 1,4 y 2,02 por cada 100 000 habitantes de la población (Dawes 2000; Moffat 1995). Una forma de tratamiento de estas lesiones es la escisión quirúrgica por vía translaberíntica. En la mayoría de los casos, esta intervención extrae el tumor pero también secciona el nervio coclear y destruye el oído interno. Aunque la extracción de los mecanismos auditivos periféricos es efectiva, el 60% de estos pacientes retiene su tinnitus después de la intervención quirúrgica (Baguley 1992)). Este hecho indica que aunque el factor desencadenante o el sitio de inicio del tinnitus puede estar en la periferia auditiva, las vías auditivas centrales en el cerebro son fundamentales para mantener el síntoma. Una prueba adicional que respalda el compromiso de las vías centrales es el hecho de que, en general, se informa que el tinnitus se presenta tras un shock o malestar emocional más que por algún cambio en el sistema auditivo.

Se indicó que el tinnitus puede ser causado por una actividad espontánea excesiva o anormal en el sistema auditivo y en las zonas cerebrales relacionadas (Jastreboff 1994; Kaltenbach 2000; Lockwood 1999; Moller 1997). Existen pruebas experimentales que apoyan esta teoría (Lockwood 1999; Lockwood 2002)): el flujo sanguíneo cerebral se puede detectar y visualizar mediante la tomografía por emisión de positrones (TEP), que es un método de tomografía computarizada capaz de detectar la energía emitida por los radionucleótidos. En estos estudios, los tonos puros presentados activaron más porciones del cerebro en los individuos con tinnitus que en los pacientes del grupo control (sin tinnitus), lo que indica que las "conexiones anormales" en el sistema auditivo central pueden desempeñar una función en la percepción del tinnitus.

En 1990, se agruparon los datos existentes sobre el tinnitus para crear el modelo neurofisiológico del tinnitus (Jastreboff 1990). En este modelo, se indicó que el tinnitus se genera cuando se detecta una señal dentro del sistema auditivo que es normalmente suprimida por la parte subconsciente del cerebro. Si esta percepción se refuerza por un estado emocional negativo, la retroalimentación (feedback) positiva resultante mantiene la sensación: la percepción de la señal original empeora la percepción del tinnitus y aumenta la conciencia de la señal, lo que puede resultar en una percepción permanente. Si se lleva el papel de las vías neurales centrales un paso más allá, el tinnitus puede compararse con el dolor crónico de origen central, una especie de "dolor auditivo" (Briner 1995; Sullivan 1994)).

En todos estos modelos de generación y percepción del tinnitus, se ha recalcado la relación entre el síntoma del tinnitus y el procesamiento auditivo central. En particular, se considera importante la función de la corteza prefrontal y el sistema límbico. El sistema límbico controla las emociones, y es fundamental para comprender por qué la sensación del tinnitus es, en muchos casos, tan incómoda para el paciente. El compromiso de estas áreas cerebrales también indica el motivo por el cual, cuándo los síntomas son graves, el tinnitus puede asociarse con depresión mayor, ansiedad y otros trastornos psicosomáticos o psicológicos, lo que resulta en un deterioro progresivo de la calidad de vida (Lockwood 1999; Sullivan 1989; Sullivan 1992; Sullivan 1993)).

Prevalencia
Los informes sobre los datos epidemiológicos son escasos. El estudio más amplio fue realizado en el Reino Unido por el Medical Research Council Institute of Hearing Research y se publicó en el año 2000 (Davis 2000). Este estudio longitudinal sobre la audición realizó una encuesta a 48 313 personas: un 10,1% indicó que el tinnitus surgía de forma espontánea y duraba cinco minutos o más y un 5% lo describió como una sensación molesta moderada o grave. Sin embargo, sólo un 0,5% informó que el tinnitus afectaba sus vidas de forma grave. Esta es otra de las paradojas del tinnitus: el síntoma es muy común, pero no genera ninguna preocupación en la mayoría de las personas que lo padecen. Estas figuras del Reino Unido son coherentes con los datos recopilados por la American Tinnitus Association (ATA) que indican que cerca de 50 millones de estadounidenses pueden padecer tinnitus, o 17% de la población de los EE.UU. (ATA 2004). Además, existen datos para Japón, Europa y Australia (Sindhusake 2003), y las estimaciones indican que el tinnitus afecta a un porcentaje similar de estas poblaciones, con un 1% a 2% que padece un tinnitus incapacitante (Seidman 1998). El Archivo de Datos de Tinnitus de Oregon (Oregon 1995) contiene datos sobre las características del tinnitus, extraídos de una muestra de 1630 pacientes con tinnitus. Los grupos etarios con mayor prevalencia son los de entre 40 y 49 años (23,9%) y entre 50 y 59 años (25,6%). Un gráfico útil que muestra los datos sobre la prevalencia del tinnitus y la deficiencia auditiva fue presentado por Lockwood (Figure 01; Lockwood 2002).


Figure 01
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la prevalencia del tinnitus [Panel A] y la deficiencia auditiva [Panel B]. De: Lockwood AH, Salvi RJ, Burkard RF. Tinnitus. New England Journal of Medicine 2002; 347(12):904-10. Los valores se basan en las respuestas a la pregunta ¿"tiene tinnitus o un zumbido en los oídos o sordera u otro problema auditivo?" incluida en el National Center for Health Statistics Survey de estadounidenses no establecidos, 1999.
 

Diagnóstico
Por definición, el tinnitus subjetivo no es detectable por nadie excepto por el paciente. Esto quiere decir que el diagnóstico depende totalmente del informe del paciente. No existe ninguna medición objetiva que pueda realizarse, lo que dificulta el tratamiento y la investigación. Al inicio, un paciente que presenta tinnitus se someterá a una evaluación clínica básica, que incluye los antecedentes otológicos, generales y familiares con preguntas específicas sobre trastornos del sueño y síntomas de una enfermedad psicológica. El examen se centrará en los oídos, la función de los nervios craneales, las articulaciones temporomandibulares y el cuello. Las investigaciones se realizarán en base a los antecedentes clínicos y al examen clínico: la mayoría de los pacientes con tinnitus sólo requieren de una evaluación audiométrica sencilla con una audiometría de tonos puros y una prueba de impedancia acústica. Algunos pacientes requieren pruebas audiométricas más detalladas como la audiometría de respuesta o la evaluación de la emisión otoacústica. Ciertos cuadros clínicos requieren una investigación más detallada: el tinnitus permanente unilateral puede ser causado por un trastorno específico de la vía auditiva, por lo que la visualización del ángulo pontocerebeloso mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) es importante para descartar lesiones como los schwannomas vestibulares. También se pueden detectar por imagen otras lesiones más inusuales, como tumores glómicos, meningiomas, adenomas, lesiones vasculares o complicaciones neurovasculares (
Marx 1999; Weissman 2000)). En ocasiones, pueden requerirse otros procedimientos de diagnóstico como una prueba hematológica. Si estos procedimientos descartan causas patológicas específicas, el tinnitus puede considerarse como idiopático.

Tratamiento
En la actualidad, no existe un tratamiento específico para el tinnitus que resulte satisfactorio para todos los pacientes. Los audífonos pueden beneficiar a muchos pacientes que padecen tinnitus y presentan una deficiencia auditiva significativa. Los audífonos ayudan a disminuir la discapacidad auditiva, pero también pueden reducir la gravedad del tinnitus. Se recomendó el uso de diversos agentes farmacológicos como los vasodilatadores, los calcioantagonistas, los anticonvulsivos, los fármacos antiespasmódicos, los anestésicos locales y las benzodiazepinas para los pacientes con tinnitus. Las técnicas psicológicas más usadas como la terapia cognitivo conductual (TCC) pueden utilizarse para el tratamiento del tinnitus (Andersson 1999). El modelo neurofisiológico (Jastreboff 1990) dio lugar a un protocolo de tratamiento llamado tratamiento de readaptación al tinnitus (TRT, por su sigla en inglés) (Jastreboff 1993), una técnica que utiliza una combinación de asesoramiento y sonidos de bajo nivel y banda ancha para promover la "habituación". Además, se utilizaron tratamientos complementarios como la acupuntura, aromaterapia, la homeopatía y la reflexología para el tratamiento del tinnitus. El uso de Ginkgo biloba (Hilton 2004) y la oxigenoterapia hiperbárica (Bennett 2005) han sido estudiadas en otras revisiones Cochrane.

Tratamiento con antidepresivos
Existe una alta comorbilidad de tinnitus y enfermedad psiquiátrica (McKenna 1991) y está en discusión si existe una mayor probabilidad de que el tinnitus se presente en las personas con trastornos psicológicos o si el tinnitus causa el trastorno psicológico. Existe también un debate acerca de que si los fármacos psicoactivos actúan sobre el sistema auditivo central y reducen el tinnitus de forma directa, actúan al tratar la enfermedad psicológica concomitante o tienen un efecto simultáneo sobre el trastorno psicológico y el tinnitus. Se ha sugerido que los antidepresivos no actúan de forma directa sobre el tinnitus, sino que surten efecto porque tratan los problemas psicológicos subyacentes de los pacientes (Parnes 1997). Sin embargo, muchos de los receptores sobre los que actúan los fármacos psicoactivos están también presentes dentro de las vías auditivas centrales y se formuló la hipótesis de que algunos fármacos pueden tener una acción directa sobre el tinnitus. Algunos antidepresivos resultaron útiles para el tratamiento de ciertos tipos de dolores crónicos, como la neuralgia del trigémino, el dolor facial atípico y la cefalea (McQuay 1997; Tomkins 2001)). Dado que el tinnitus y el dolor crónico se asemejan, parece razonable pensar que los antidepresivos quizá ayuden a reducir el tinnitus.

Los tipos de antidepresivos usados para tratar los síntomas del tinnitus son en general los antidepresivos tricíclicos (como la amitriptilina, imipramina y nortriptilina). También se pueden utilizar fármacos más nuevos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (p.ej., la fluoxetina, paroxetina u otros compuestos heterocíclicos). Se informó que, con respecto a sus efectos antidepresivos, los compuestos tricíclicos, heterocíclicos y ISRS son equivalentes en eficacia pero los ISRS parecen ser mejor tolerados (Barbui 2000; Kasper 1992; Parker 2001)).


OBJETIVOS

Evaluar si el tratamiento con antidepresivos es efectivo en el tratamiento de los pacientes con tinnitus y si cualquier efecto beneficioso se debe únicamente a la reducción del tinnitus, a la reducción de la depresión concomitante o a la reducción de ambos.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios sobre antidepresivos versus placebo. Sólo se incluyeron los ensayos cruzados (cross-over) de los que se pudieron extraer los datos previos al cruzamiento.

Tipos de participantes

Pacientes con tinnitus en los que se descartaron o no se detectaron enfermedades patológicas subyacentes como la enfermedad de Ménière, schwannomas vestibulares, lesiones de la columna cervical, u esclerosis auditiva (Gersdorff 2000; Jozefowicz 2004; Levo 2000)).

Tipos de intervención

Se investigó el tratamiento del tinnitus con agentes antidepresivos tricíclicos y agentes antidepresivos ISRS. La revisión compara los estudios de ambos grupos de fármacos (cuando se puedo extraer los datos) versus un placebo. Se decidió investigar el tratamiento con antidepresivos versus el tratamiento con placebos dado que no existe un "tratamiento de referencia" para el tinnitus. No se pudo recuperar mediante la estrategia de búsqueda ningún estudio que comparara el tratamiento farmacológico con ningún tratamiento.

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria

  • Mejoría en la gravedad y discapacidad por tinnitus, como el impacto negativo y la sensación de malestar general asociados con el tinnitus, descrita como "cambio positivo en la discapacidad por tinnitus"
Medidas de resultado secundarias
  • Mejoría en la percepción del tinnitus, volumen o intensidad (evaluación específica de enfermedades auditivas)
  • Mejoría / cambio en los síntomas depresivos o en las puntuaciones de depresión
  • Mejoría / cambio en el bienestar general


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Ear, Nose and Throat Disorders Group

La estrategia de búsqueda se diseñó para identificar todos los ensayos controlados aleatorios publicados y no publicados y se buscaron los datos en todas las fuentes útiles posibles (es decir bases de datos electrónicas y resúmenes de reuniones, seminarios y conferencias, p.ej., los "resúmenes de los Seminarios Internacionales sobre Tinnitus [the International Tinnitus Seminars]"). Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) The Cochrane Library Número 1, 2006); MEDLINE (enero 1951 hasta marzo 2006); EMBASE (1974 hasta marzo 2006), CINAHL (1982 hasta marzo 2006), PSYCINFO (1887 hasta marzo 2006), LILACS (1982 hasta marzo 2006) y Cambridge Scientific Abstracts. La estrategia de búsqueda del protocolo original se reforzó con una lista adicional de antidepresivos y fármacos y de términos indexados actualizados. La búsqueda más reciente fue el 8 de marzo de 2006.

Las búsquedas se realizaron utilizando los siguientes términos específicos (* denota el truncamiento, con caracteres de truncamiento específicos a cada interfase):

1. TINNITUS (MeSH term - explode all trees)
2. tinnit*
3. (ear* near buzz*) or (ear* near ring*) or (ear* near roar*) or (ear* near click*) or (ear* near puls*)
4. 1 OR 2 OR 3
5. DEPRESSION (MeSH term)
6. depress*
7. 5 OR 6
8. DRUG THERAPY (MeSH term - explode all trees)
9. PHARMACEUTICAL PREPARATIONS (MeSH term - explode all trees)
10. PSYCHOPHARMACOLOGY (MeSH term - explode all trees)
11. drug*
12. 8 OR 9 OR 10 OR 11
13. 7 AND 12
14. ANTIDEPRESSIVE AGENTS (MeSH term)
15. antidepress*
16. anti-depress* OR anti depress*
17. ADINAZOLAM OR AMINEPTINE OR AMISULPIRIDE OR AMITRIPTYLINE OR AMOXAPINE OR ATOMOXETINE OR BUPROPION OR BUSPIRONE OR CITALOPRAM OR CLOMIPRAMINE OR CLORGYLINE OR CLOVOXAMINE OR DESIPRAMINE OR DIBENZEPIN OR DOTHIEPIN
18. DOXEPIN OR DULOXETINE OR ESCITALOPRAM OR FEMOXETINE OR FLESINOXAN OR FLUOXETINE OR FLUOXETIN* OR FLUVOXAMINE OR FLUVOXAMIN* OR GEPIRONE OR IMIPRAMINE OR IPSAPIRONE OR ISOCARBOXAZID*
19. LITHIUM OR LOFEPRAMINE OR MAPROTILINE OR MELITRACEN OR MIANSERIN OR MILNACIPRAN OR MIRTAZAPINE OR MOCLOBEMIDE OR NEFAZODONE OR
NOMIFENSINE OR NORTRIPTYLINE OR OPIPRAMOL OR PAROXETINE OR PAROXETIN* OR PHENELZINE OR PROTRIPTYLINE
20. REBOXETINE OR RITANSERIN OR ROLIPRAM OR SELEGILINE OR SERTRALINE OR SERTRALIN* OR SIBUTRAMINE OR SULPIRIDE OR TANDOSPIRONE OR TIANEPTINE OR TRANYLCYPROMINE OR TRAZODONE OR TRIMIPRAMINE OR TRYPTOPHAN OR VENLAFAXINE OR VILOXAZINE OR ZIMELDINE
21. 14 OR 15 OR 16 OR 17 OR 18 OR 19 OR 20
22. 13 OR 21
23. 4 AND 22

Estos términos se combinaron con las dos primeras secciones de la estrategia de búsqueda de alta sensibilidad, para identificar los ensayos controlados aleatorios, creada por La Colaboración Cochrane (según se describe en el apéndice 5c del Manual Cochrane) al efectuar búsquedas en MEDLINE y EMBASE. Se examinaron las listas de referencias de los estudios identificados en busca de ensayos adicionales. Se realizaron búsquedas en las mismas bases de datos para recuperar las revisiones existentes que podían ser relevantes para esta revisión sistemática, y en sus listas de referencias, en busca de ensayos adicionales.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los estudios
Un autor de la revisión (PB) evaluó cada informe identificado por la estrategia de búsqueda descrita más arriba para determinar su relevancia para esta revisión. Dos autores de la revisión (PB, CD), cegados a las decisiones tomadas por el otro autor, evaluaron los ensayos según los criterios de inclusión y calificaron la calidad metodológica de los estudios incluidos. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión entre los revisores. Si fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener aclaraciones.

Extracción de los datos
Dos autores de la revisión recopilaron y extrajeron los datos de forma independiente utilizando un formulario estándar desarrollado por el Grupo Cochrane de Enfermedades de Oído, Nariz y Garganta (Cochrane Ear, Nose and Throat Disorders Group).

Evaluación de calidad
La evaluación de calidad se basó en las recomendaciones del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) 4.2.2:

1) Adecuación del proceso de asignación al azar;
2) Adecuación del ocultamiento de la asignación;
3) La posibilidad de sesgo de deserción después de la asignación;
4) Sesgo de detección: el cegamiento de los evaluadores de resultados fue de particular importancia en esta revisión debido a la naturaleza subjetiva de muchas de las medidas de resultado en los estudios incluidos (p.ej., la gravedad del tinnitus o la depresión asociada);
5) Calidad de las medidas de resultado: para esta revisión, fue también importante evaluar la adecuación, el desarrollo y la estandarización de los cuestionarios utilizados en los ensayos.

Los estudios se calificaron con una única puntuación (A, B o C) según su calidad metodológica general.

Análisis de los datos
Aunque la intención inicial fue realizar un metanálisis de los resultados, se hizo evidente que quizá resultara insatisfactorio debido a los fallos metodológicos y a la heterogeneidad de los estudios. Se buscó asesoramiento y después de considerarlo, se opinó que no se debe realizar un análisis adicional en el momento de realizar esta revisión. Si se dispone de datos adicionales, sería posible utilizar los datos extraídos de algunos de los estudios actuales para un análisis estadístico.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Las búsquedas recuperaron 63 artículos posiblemente pertinentes, dos de los cuales (Dobie 1992; Dobie 1993) se excluyeron de inmediato como informes de otro documento (Sullivan 1993)). Se excluyeron cinco estudios porque fue imposible extraer los datos suficientes (se intentó establecer contacto con los autores, pero no se recibió ninguna respuesta), y se rechazaron 45 estudios adicionales, tras un minucioso análisis de los textos completos, porque no eran relevantes para esta revisión. La mayoría de estos artículos consideraron al tinnitus como un efecto adverso de otros tratamientos farmacológicos, o como uno de los síntomas dentro del contexto de otras enfermedades, principalmente relacionadas con la edad, neurológicas o psiquiátricas. De los 11 estudios restantes, cinco se incluyeron en esta revisión dado que cumplieron con los criterios presentados en el protocolo original. Los seis ensayos restantes, inicialmente considerados relevantes para su posible inclusión, se rechazaron por una variedad de razones que se enumeran en la tabla "Características de estudios excluidos".

Los diseños de los cinco estudios incluidos fueron sumamente variados, con métodos de diagnóstico validados utilizados sólo para las pruebas audiológicas, es decir, para la evaluación subjetiva de la enfermedad auditiva o deficiencia auditiva asociada con el tinnitus. Sin embargo, para la evaluación de la percepción del tinnitus subjetivo, de los síntomas depresivos, y del impacto negativo general del tinnitus, hubo una falta general de homogeneidad en las pruebas, las puntuaciones, las escalas y los cuestionarios utilizados, que variaron de forma significativa entre los estudios.

Robinson 2005
Este estudio evaluó la eficacia de la paroxetina, un agente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), para el alivio del tinnitus. Fue un estudio doble ciego con 120 participantes asignados al tratamiento con paroxetina o placebo. Se administró una dosis inicial de 10 mg de paroxetina por día, aumentando 10 mg cada dos semanas, hasta llegar a una dosis máxima de 50 mg diarios. La duración total fue de 100 días. Los resultados se basaron en medidas audiométricas y en la evaluación de la mejoría en la discapacidad por tinnitus y calidad de vida subjetiva relacionada con la salud. Todas las evaluaciones se realizaron al inicio del estudio y en cada visita de seguimiento. Los autores definieron la respuesta en la medida de resultado primaria como una reducción de 5 ó 10 decibeles del volumen percibido de tinnitus, y la discapacidad por tinnitus se evaluó utilizando el Tinnitus Handicap Questionnaire (cuestionario de incapacidad por tinnitus) (Kuk 1990). La respuesta a las medidas de resultado psicológica y de calidad de vida se realizaron mediante una serie de escalas y cuestionarios validados, de forma conjunta con una serie de preguntas como: "¿En qué medida le molesta su tinnitus?" o "¿Cuán grave es su tinnitus?". Sólo un paciente notificó síntomas depresivos mayores (incluido en el análisis) (Robinson 2005).

Sullivan 1993)
Este estudio duró 12 semanas, fue un ensayo aleatorio doble ciego sobre la nortriptilina, un antidepresivo tricíclico, versus placebo. Por medio de una variedad de métodos (avisos en el periódico, listas de miembros de la American Tinnitus Association, y cartas a los otorrinolaringólogos de la comunidad), se reclutaron 117 pacientes adultos (de entre 50 y 80 años) con un tinnitus crónico grave, es decir, con una duración de más de seis meses y lo suficientemente grave como para alterar las actividades diarias (definido por los investigadores como un tinnitus con una puntuación de más de 600 en la subescala de "discapacidad" de el Iowa Tinnitus Handicap Questionnaire). Se pidió a los participantes que interrumpieran todas las medicaciones psicotrópicas dos semanas antes del comienzo del tratamiento (cuatro semanas para la fluoxetina). Se evaluaron todos los sujetos al inicio del estudio mediante evaluaciones otológicas y audiológicas y una serie de mediciones (mayormente validadas), como las subsecciones del National Institute of Mental Health (NIMH)-Diagnostic Interview Schedule, las Hamilton Anxiety and Depression Rating Scales (escalas de calificación de ansiedad y depresión de Hamilton), las Sheehan's 10-point Disability Scales (escalas de 10 puntos de incapacidad de Sheehan), y el six-point Multidimensional Pain Inventory (inventario de seis puntos multidimencional de dolor). Después de la evaluación inicial, se asignaron al azar a los sujetos ya fuera al grupo de tratamiento (n = 63) o al grupo placebo (n = 54) y se subdividieron según la puntuación de depresión en un grupo de depresión mayor (con puntuaciones > 18 en la Hamilton Depression Scale [escala de depresión de Hamilton]) y en un grupo de depresión no especificada (NOS, del inglés "not otherwise specified") (con puntuaciones < 18). Aunque la asignación fue al azar, el grupo tratado con nortriptilina tuvo un valor inicial de gravedad depresiva mayor que el grupo tratado con placebo. Por lo demás, los grupos eran comparables al inicio del estudio. Para el grupo de tratamiento, la dosificación de nortriptilina comenzó con 25 mg por la noche y se aumentó 25 mg por semana hasta alcanzar un nivel de nortriptilina en sangre de entre 50 y 150 mg/ml (mediana del número de cápsulas = 4; mediana del nivel de nortriptilina = 81 mg/ml). El placebo utilizado consistió en cápsulas de lactosa idénticas a las del fármaco activo. A las seis semanas, al final del ensayo, todos los sujetos respondieron nuevamente a los cuestionarios realizados al inicio del estudio y se les volvió a realizar las evaluaciones audiométricas y audiológicas para evaluar el efecto del tratamiento sobre i) los niveles de depresión, ii) la discapacidad / alteración causada por el tinnitus, iii) la gravedad de la enfermedad auditiva y iv) la satisfacción general con el tratamiento recibido. Veinticinco participantes abandonaron durante el ensayo (21,3%); 14 del grupo de tratamiento (la mayoría debido a "los efectos secundarios de los anticolinérgicos y la sedación") y 11 del grupo placebo (la mayoría debido a "una respuesta terapéutica insatisfactoria y conflictos con los esquemas"). Los resultados se presentan en el artículo original para los 92 sujetos que finalizaron el estudio; 38 presentaban una depresión mayor actual, mientras que de los 54 restantes con depresión no especificada, el 28% tuvo un antecedente de depresión mayor (Sullivan 1993).

Mihail 1988)
Éste fue un ensayo doble ciego, cruzado (cross-over) sobre el antidepresivo tricíclico trimipramina versus placebo, en el que los pacientes actuaron como su propio control. Se reclutaron veintiséis pacientes masculinos consecutivos (media de edad = 52) que se presentaron con un tinnitus subjetivo en un centro médico del ejército y se los asignó a una dosis terapéutica diaria de trimipramina (150 mg) o a un placebo (no especificado) durante seis semanas, seguido de un período de descanso de cuatro semanas y luego nuevamente otros período de prueba de seis semanas, con todos los participantes cruzados al otro tratamiento. Se evaluó a todos los sujetos al inicio del estudio utilizando la audiometría de tonos puros, las respuestas auditivas evocadas del tronco cerebral, las correspondencias de la frecuencia y la intensidad del tinnitus, y los niveles de enmascaramiento del tinnitus. Se pidió a los individuos calificar su tinnitus en una escala de siete puntos, en la que 1 representaba un tinnitus muy leve y 7 un tinnitus grave. Los pacientes completaron el Zung Depression Inventory (inventario de depresión Zung) (Zung 1973) y el Millon Behavioral Health Inventory (inventario de salud conductual de Millon) (Millon 1982). Las pruebas se realizaron al comienzo y al final de cada período de prueba de seis semanas de duración (Mihail 1988).

Podoshin 1995)
Este estudio fue un ensayo controlado aleatorio sobre la amitriptilina, un antidepresivo tricíclico, versus placebo y de biorretroalimentación versus biorretroalimentación de placebo. Se reclutaron 225 adultos con tinnitus subjetivo idiopático del departamento de otorrinolaringología de un hospital y se los asignó al azar a uno de los cuatro grupos de tratamiento: grupo A - biorretroalimentación (n = 62); grupo B - amitriptilina (10 mg tres veces por día durante 10 semanas: n = 83; media de edad = 44); grupo C - biorretroalimentación de placebo (n = 40); y el grupo D - comprimidos de placebo (n = 40; media de edad = 52). Se evaluaron los cuatro grupos de forma independiente, de los que sólo los grupos B y D (amitriptilina versus placebo) fueron de interés para esta revisión. Se realizó una prueba audiométrica al inicio del estudio. El período de tratamiento fue de diez semanas, y la gravedad del tinnitus se midió durante el descanso y la actividad utilizando un cuestionario con una escala de cinco puntos y luego durante los intervalos semanales (Podoshin 1995).

Bayar 2001)
Éste fue un estudio aleatorio, paralelo, con cegamiento simple que comparó la efectividad de un ciclo de seis semanas del antidepresivo tricíclico amitriptilina (50 mg diarios durante la primer semana, luego 100 mg diarios durante las siguientes cinco semanas) con un placebo (un comprimido de lactosa-almidón diario durante seis semanas) para el tratamiento del tinnitus subjetivo. Para este ensayo, se reclutaron treinta y siete pacientes adultos (edades no especificadas) con una molestia principal de tinnitus subjetivo y sin antecedentes de depresión y se los asignó al azar al grupo de tratamiento (n = 20) o al grupo placebo (n = 17). Las pruebas iniciales incluyeron la audiometría estándar, la audiometría con un rango de hasta 18 kHz, las pruebas de impedancia acústica, la respuesta auditiva evocada del tronco cerebral, las correspondencias de la frecuencia y la intensidad del tinnitus. La gravedad del tinnitus en todos los participantes se evaluó mediante un cuestionario basado en un modelo creado por la American Tinnitus Association (ATA), en el que se les pidió a los pacientes que calificaran la gravedad de su tinnitus utilizando una escala de 10 puntos, en la que 1 significaba leve y 10 grave. Los factores como la duración, la gravedad y localización del tinnitus al inicio del estudio fueron en general comparables entre los dos grupos (Bayar 2001)).


CALIDAD METODOLÓGICA

Los dos revisores sometieron los cinco ensayos incluidos a una revisión crítica de su metodología y calificaron su calidad metodológica general según los criterios establecidos. La calidad de los ensayos fue en general baja, dado que sólo un ensayo describió métodos adecuados de asignación al azar, ocultamiento de la asignación y cegamiento (Mihail 1988), y dos de los ensayos presentaron grandes pérdidas durante el seguimiento (Mihail 1988; Sullivan 1993). Los cuestionarios utilizados fueron también de baja calidad, excepto los de Sullivan 1993 y Robinson 2005.

Robinson 2005: puntuación general A
Éste fue un estudio bien diseñado, con un buen cumplimiento de su protocolo metodológico. El proceso de asignación al azar no estaba claro en el informe, pero se estableció contacto con el autor principal y se confirmó que la asignación al azar se realizó mediante computadora en un consultorio externo (la farmacia del hospital). Las características de los brazos de paroxetina y placebo estaban bien equilibradas. Casi ninguno de los pacientes era depresivo, excepto uno que presentó síntomas típicos de depresión mayor. Dado que este paciente no presentaba otro trastorno psicótico, se lo incluyó en el ensayo. Las medidas audiométricas se realizaron de manera apropiada, aunque la medición del nivel de sensación del tinnitus es una prueba sumamente subjetiva y muchos audiólogos no la consideran como una medida de resultado primaria. La discapacidad por tinnitus se midió utilizando el Tinnitus Handicap Questionnaire que es una herramienta bien diseñada y validada (Kuk 1990). Los cuestionarios psicológicos y las escalas fueron también reconocidos y validados, como también lo fueron las medidas de discapacidad y bienestar general. El número de abandonos fue relativamente alto comparado con el total asignado (26/120), aunque sólo 5/26 tuvieron una falta completa de datos, por lo que se los excluyó del análisis. Los otros 21 pacientes no finalizaron el protocolo del ensayo debido, en general, a los efectos adversos del tratamiento, pero ingresaron en el análisis por intención de tratar (intention to treat analysis) que se basó en un total de 115 pacientes. Los autores de los ensayos respondieron a las preguntas de los autores de la revisión sobre la naturaleza del placebo (fosfato dibásico de calcio, por cada suministro clínico) y suministraron datos específicos de respuestas acerca del subgrupo que alcanzó la dosis máxima de paroxetina (50 mg diarios) (Robinson 2005).

Sullivan 1993: puntuación general B
Aunque no se describió ningún método de asignación al azar u ocultamiento de la asignación, el autor principal confirmó por correo electrónico que se cegó a los participantes, a los prestadores y a los investigadores. Sin embargo, las muestras de sangre se tomaron del grupo de tratamiento activo para poder ajustar el nivel sérico del fármaco. No está claro si se tomaron muestras de sangre del grupo control. Si no se tomaron muestras del grupo control, el cegamiento del estudio puede ponerse en duda. Existió una gran tasa de abandono (21%), pero los cuestionarios principales utilizados fueron relevantes y estandarizados (Sullivan 1993).

Mihail 1988: puntuación general C
En este ensayo cruzado (cross-over), doble ciego 26 participantes actuaron como su propio control. Dado que el informe no suministró ningún método de asignación al azar u ocultamiento de la asignación, se estableció contacto con el primer autor y completó un formulario en el que se confirmó la asignación al azar, realizada mediante una tabla de números aleatorios, el ocultamiento de la asignación (por el director del consultorio) y el cegamiento (de los participantes, investigadores y evaluadores de resultado). Sin embargo, la calidad del estudio se vio reducida por el gran número de participantes que abandonó (siete sujetos = 27%) debido a la falta de cumplimiento. Además, aunque se indicó que se iba a utilizar un cuestionario estandarizado apropiado (basado en Meikle 1984), en realidad, se utilizó un cuestionario con una escala de siete puntos mucho menos apropiado (basado en Miller 1956) (Mihail 1988).

Podoshin 1995: puntuación general C
Éste fue un ensayo controlado aleatorio, pero no se describieron los métodos de asignación al azar y de ocultamiento de la asignación, y no se mencionó el cegamiento. La calidad metodológica fue aún más reducida dado que el cuestionario utilizado no fue un cuestionario sobre tinnitus estandarizado o reconocido. La tasa de abandono fue, sin embargo, razonablemente baja (siete sujetos del grupo tratado con amitriptilina [9,2%] debido a los eventos adversos). No se pudo establecer contacto con los autores principales de estos estudios para obtener información adicional (Podoshin 1995).

Bayar 2001: puntuación general C
Este ensayo aleatorio con cegamiento simple no informa sobre un método de asignación al azar o de ocultamiento de la asignación. Además, los autores no indicaron si algún paciente abandonó el ensayo, y aunque se intentó, no se pudo establecer contactos con ellos. Estos factores, combinados con el no cegamiento de los investigadores del ensayo, reducen la calidad del ensayo de manera significativa. Para evaluar la incapacidad por tinnitus se utilizó un cuestionario basado en otro, creado por la American Tinnitus Association (ATA) (Bayar 2001)).


RESULTADOS

Evaluación de la paroxetina

Robinson 2005
Las medidas de resultado de este ensayo fueron audiométricas, psicológicas y relacionadas con la discapacidad y calidad de vida general. Noventa y cuatro de los 120 pacientes asignados originalmente finalizaron el ensayo. Abandonaron veintiséis, en general, debido a los efectos adversos. Por este motivo, se incluyeron 115 pacientes en el análisis por intención de tratar (intention to treat analysis), 57 del grupo tratado con paroxetina y 58 del grupo placebo. No hubo diferencias significativas en las características y puntuaciones iniciales de los pacientes en los dos grupos, tanto en las variables demográficas como en las de tinnitus.

Medida de resultado primaria: cambio positivo en la discapacidad por tinnitus
Los autores hallaron que la paroxetina no fue estadísticamente superior al placebo en las medidas de resultado primarias y en casi todas las medidas de resultado secundarias. Basadas en los datos disponibles de este ensayo, las medidas del nivel de sensación del tinnitus, de los trastornos psicológicos y del bienestar general no mostraron ninguna variación significativa entre el grupo tratado con paroxetina y el grupo placebo. Por lo tanto, no se hallaron pruebas para poder recomendar la paroxetina como tratamiento sistemático para todos los pacientes con tinnitus sin depresión. Sin embargo, se realizó un análisis post-hoc y se descubrió que en el subgrupo que alcanzó la dosis máxima de paroxetina (50 mg diarios), algunos resultados fueron estadísticamente superiores para la paroxetina que para el placebo. Estos resultados fueron: en el Tinnitus Handicap Questionnaire (THQ), subescala 2, (F[1,76] = 8,36; P= 0,05); en dos preguntas autoinformadas: "¿Cómo es de grave su tinnitus"? (F[1,39] = 5,46; P = 0,025) y "¿En qué medida le molesta su tinnitus"? (F[1,40] = 4,82; P = 0,034), y en una pregunta informada al audiólogo: "¿En qué medida le exaspera su tinnitus"? (F[1,55] = 8,01; P = 0,006). Por este motivo, se necesitan estudios adicionales para investigar la dosis óptima de paroxetina y las características de los pacientes que tienen mayor probabilidad de alcanzar beneficios válidos mediante el tratamiento con paroxetina.

En el estudio original, el nivel de sensación "percibida" de tinnitus, evaluado al corresponder el tinnitus informado con sonidos externos presentados, se eligió como una de las medidas de resultado primarias. "La respuesta" se definió en el protocolo original del ensayo como una reducción de 10 decibeles del volumen percibido de tinnitus. Sin embargo, dada la dificultad práctica para realizar con exactitud esta prueba, y la falta de correlación entre el nivel de tinnitus y el trastorno por tinnitus (Fowler 1942) , está en duda si se debió utilizar el nivel de sensación de tinnitus como medida de resultado primaria. Para esta revisión, la medición considerada como las más sólida es probablemente el Tinnitus Handicap Questionnaire (Kuk 1990)); , pero no mostró ningún beneficio general de la paroxetina sobre el placebo.

Medidas de resultado secundarias

  • Mejoría en la percepción del tinnitus, volumen o intensidad. Mediante la utilización de medidas audiológicas, el promedio del tono puro se calculó antes y después del tratamiento para ambos oídos en los grupos tratados con placebo o con paroxetina. Las diferencias en los límites auditivos de los dos grupos de pacientes no fueron clínicamente significativas. Se obtuvo un resultado estadísticamente significativo en la medición de la reducción de 10 decibeles en los sujetos que alcanzaron la dosis máxima de 50 mg de paroxetina (34,8% del grupo tratado con paroxetina versus 12,0% del grupo placebo, ji2 [1; n = 73] = 5,28; P = 0,027). Además, no hubo ningún empeoramiento significativo del tinnitus en los pacientes que recibieron 50 mg de paroxetina versus los que no alcanzaron la dosis máxima.
  • Mejoría / cambio en los síntomas depresivos o en las puntuaciones de depresión: se evaluaron los síntomas depresivos utilizando la Hamilton Rating Scale of Depression (Hamilton 1960), versión de 17 ítems, y el Beck Anxiety Inventory (inventario de ansiedad de Beck) (Beck 1961). Los cambios en los síntomas depresivos mostraron resultados inesperados, inversamente correlacionados con los cambios en la gravedad del tinnitus, pero este resultado no se consideró clínicamente significativo por la escasa sintomatología depresiva o de ansiedad de los pacientes en la evaluación inicial (sólo un paciente cumplió con los criterios para un episodio de depresión mayor). Entonces, existió en la práctica muy poca posibilidad de mejoría (Robinson 2005)).
Evaluación de antidepresivos tricíclicos
Los autores de los ensayos que utilizaron los antidepresivos tricíclicos se basaron en sus resultados para sugerir que existe una leve mejoría en el tinnitus con el uso de estos fármacos. Sin embargo, la calidad de los estudios fue en general baja, con heterogeneidad en la presentación de los datos y los resultados y con períodos cortos de seguimiento.

Sullivan 1993
Los datos estuvieron disponibles para los 92 sujetos (49 del grupo de tratamiento; 43 del grupo placebo) que finalizaron el estudio (21% de pérdida durante el seguimiento). En un caso, los datos se presentaron en forma de porcentajes, y en los otros, en un gráfico o como medias de grupo corregidas (más desviaciones estándar).

Medida de resultado primaria: cambio positivo en la discapacidad por tinnitus
Al finalizar el ensayo, se evaluó la satisfacción general de los participantes con el tratamiento recibido, por medio de cuatro preguntas ad-hoc en lugar de utilizar los seis cuestionarios estandarizados (adaptados para tinnitus) descritos en la sección de métodos del estudio. Para la primera de estas preguntas ad-hoc "¿Le ha ayudado la medicación?", el 33% (16/49) de los participantes del grupo tratado con amitriptilina declaró que no experimentó ninguna mejoría general en su tinnitus en comparación con un 61% (26/43) del grupo placebo. Los autores no pudieron presentar los resultados para las próximas dos preguntas ("¿Mejoró su tinnitus?" y "¿Desea continuar con la medicación que está tomando?"), dado que sólo indicaron que los resultados "no revelaron ninguna diferencia significativa del fármaco versus el placebo para la muestra considerada en su totalidad" (p. 2256). (Los resultados para la última pregunta, "¿Desea un tratamiento paliativo adicional para su tinnitus?", se presentan como el 36% del grupo de tratamiento y el 57% del grupo placebo que requería tratamiento adicional del tinnitus, sin embargo, la pregunta no aborda ninguna de las medidas de resultado de esta revisión).

La discapacidad por tinnitus al final del ensayo también se midió utilizando los seis cuestionarios estandarizados (adaptados) y los resultados se presentaron como puntuaciones de antes y después ("corregidas para los niveles iniciales, género y antecedentes de vida de la media de puntuaciones de grupo [más las desviaciones estándar]"). En base a estos resultados, los autores nuevamente informaron "un efecto significativo del tratamiento farmacológico", pero indicaron que "se debió principalmente a las diferencias en el self-reported Multidimensional Pain Inventory (MPI) (Kerns 1985) escala de limitaciones por tinnitus (F[1,54] = 9,42; P < 0,003), y la internal VAS (escala analógica visual [EAV] interna) (F[1,54] = 4,25; P < 0,04). Sin embargo, en todas las escalas, . "el grupo tratado con nortriptilina tuvo puntuaciones de discapacidad inferiores y no significativas durante el seguimiento en comparación con el grupo placebo." (p. 2255). En conclusión, los autores indican que se demostró que la nortriptilina reduce la discapacidad por tinnitus de forma significativa en comparación con el placebo para los sujetos considerados en su totalidad, pero sólo fueron estadísticamente significativas las limitaciones por tinnitus del MPI y los resultados sobre la discapacidad interna de la VAS.

Medidas de resultado secundarias

  • Mejoría en la percepción del tinnitus, volumen o intensidad: las evaluaciones audiológicas incluyeron los límites auditivos de los tonos puros, la correspondencia del tinnitus, la determinación de los niveles de volumen más cómodos y algo incómodos, y el rango dinámico. Estas pruebas mostraron un efecto significativo del tratamiento en la correspondencia del volumen del tinnitus, el grupo de tratamiento correspondió su tinnitus con una fuente externa de la misma frecuencia a un nivel > 5 decibeles más baja que el grupo placebo. Sin embargo, según la figura 4 del estudio original, cuando este resultado se divide según el estado de depresión (es decir, en grupos de depresión mayor y depresión no especificada), el volumen del tinnitus sólo se redujo en el grupo de tratamiento de depresión mayor y aumentó en el grupo de depresión no especificada. Los sujetos con un rango dinámico superior a 76 decibeles presentaron mayores probabilidades de informar una mejoría en su tinnitus (ji2 = 4,32; P < 0,04).
  • Mejoría / cambio en los síntomas depresivos o en las puntuaciones de depresión: el seguimiento de la gravedad de la depresión se midió utilizando la Hamilton Depression Scale, con una media de puntuaciones del grupo (corregida para la evaluación inicial de la depresión) detallada a continuación: el grupo tratado con nortriptilina 10,6 ± 9,0 y el grupo placebo 14,3 ± 10,0. Después de un análisis de covarianza los resultados indicaron, según los autores, que los sujetos que recibieron nortriptilina estaban significativamente menos deprimidos durante el seguimiento que los que recibieron el placebo (F[1,84] = 5,27; P < 0,02). Sin embargo, otro análisis realizado según el estado de depresión (es decir, grupo de depresión mayor o grupo de depresión no especificada) no mostró ningún efecto significativo sobre el estado de depresión.
A partir de su evaluación de los datos, Sullivan y cols. concluyeron que la nortriptilina disminuye la depresión, la discapacidad funcional y el volumen del tinnitus asociados con un tinnitus crónico grave y que es superior al placebo. Sin embargo, también indicaron que, "el efecto del fármaco fue significativo para los sujetos considerados en su totalidad, pero no fue significativo para los grupos de depresión mayor o no especificada cuando se los consideró por separado", y explicaron que este hecho se debió a que "aunque la asignación al tratamiento fue al azar, ambos grupos tratados con nortriptilina estaban mucho más deprimidos que los grupos placebo. . . [y que] el grupo de depresión no especificada presentó síntomas depresivos significativos. . . . [lo que] aumentó la probabilidad de mostrar un efecto del fármaco en el grupo combinado" (pp. 2256-7) (Sullivan 1993).

Mihail 1988)
Medida de resultado primaria: cambio positivo en la discapacidad por tinnitus
Después de 16 semanas, un paciente del grupo de tratamiento informó la total desaparición del tinnitus, ocho informaron una mejoría, siete se sintieron subjetivamente peor y tres no informaron ningún cambio (en total 10/19 no mejoraron), mientras que en el grupo placebo, ocho experimentaron una mejoría en sus síntomas, cuatro consideraron que empeoraron y siete no informaron ningún cambio (en total 11/19 no mejoraron). Se llegó a la conclusión de que no hubo ningún beneficio estadísticamente significativo del tratamiento con trimipramina. Además, existieron pruebas de un afecto mayor del placebo.

Medidas de resultado secundarias

  • Mejoría en la percepción del tinnitus, volumen o intensidad: se halló que los resultados fueron estadísticamente significativos para la media de correspondencia de la frecuencia del tinnitus a seis semanas (4300 Hz versus 4800 Hz en el grupo de tratamiento, 5800 Hz versus 6000 Hz en el grupo placebo). Otros resultados presentados en el texto original no poseen la calidad o claridad suficiente como para ser presentados en esta revisión.
  • Mejoría / cambio en los síntomas depresivos o en las puntuaciones de depresión: los resultados de estas evaluaciones no fueron lo suficientemente claros como para presentarlos (Mihail 1988).
Podoshin 1995)
No fue posible obtener datos exactos dado que los resultados se presentaron de forma gráfica y en porcentajes. Debido a los efectos adversos (sedación excesiva), siete participantes del grupo tratado con amitriptilina interrumpieron el tratamiento.

Medida de resultado primaria: cambio positivo en la discapacidad por tinnitus
Al finalizar el período del estudio de diez semanas, 64 de los restantes 76 participantes (84%) del grupo tratado con amitriptilina no informaron ninguna mejoría en el tinnitus durante la actividad y 55 (73%) no informaron ninguna mejoría durante el descanso (86% y 75% respectivamente por intención de tratar [intention to treat]). En el grupo placebo correspondiente, cerca de 38 de los 40 participantes (95%) no informaron ninguna mejoría durante la actividad ni durante el descanso.

Medidas de resultado secundarias

  • Mejoría en la percepción del tinnitus, volumen o intensidad: el tinnitus se evaluó al comparar su tono e intensidad con los estímulos tonales de los audiómetros, mediante una técnica de correspondencia. Sin embargo, ningún resultado de estas pruebas se presenta en el texto.
  • Mejoría / cambio en los síntomas depresivos o en las puntuaciones de depresión: El ensayo no abordó este resultado (Podoshin 1995).
Bayar 2001 )
Medida de resultado primaria: cambio positivo en la discapacidad por tinnitus
Los datos disponibles fueron el porcentaje de participantes con una reducción del tinnitus subjetivo a seis semanas. Los datos proporcionados fueron sobre el oído derecho e izquierdo, de los grupos de tratamiento y control, y los autores hallaron una mejoría estadísticamente significativa en ambos oídos en el grupo de tratamiento. No se informó ninguna pérdida durante el seguimiento, aunque parece que existió al menos un abandono del grupo de tratamiento.

Medidas de resultado secundarias

  • Mejoría en la percepción del tinnitus, volumen o intensidad: los autores hallaron que las pruebas audiométricas convencionales y de alta frecuencia, las pruebas de impedancia acústica y los resultados de la respuesta del tronco cerebral no demostraron ningún cambio significativo, pero si existió una mejoría en el nivel de intensidad del tinnitus. Este cambio fue estadísticamente significativo tanto en el oído derecho como en el izquierdo en el grupo tratado con amitriptilina, y en el oído izquierdo en el grupo de placebo (P < 0,05).
  • Mejoría / cambio en los síntomas depresivos o en las puntuaciones de depresión: en este ensayo no se realizó ninguna evaluación de los síntomas, ya fuera antes o después del tratamiento. Los autores afirmaron que los participantes no presentaron depresión en el momento de su inclusión, pero esta afirmación no se pudo comprobar.
Los autores concluyeron que aunque la amitriptilina no modificó los resultados audiológicos de forma significativa, el tratamiento fue efectivo en mejorar el impacto negativo general del tinnitus (Bayar 2001)).


DISCUSIÓN

No existe evidencia de alta calidad sobre el efecto de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del tinnitus. Se consideró que el ensayo que evaluó el ISRS paroxetina presentó una calidad general de puntuación A (Robinson 2005). Sólo un estudio que evaluó los tricíclicos se calificó con una calidad general de puntuación B (Sullivan 1993). Los otros tres ensayos (Bayar 2001; Mihail 1988; Podoshin 1995) se calificaron con una puntuación C. Por lo tanto, no se pudieron combinar los diferentes ensayos para un resumen del efecto. El único ensayo que investigó un fármaco ISRS combinó el nivel más alto de medidas de resultado y un riesgo bajo de sesgo metodológico (Robinson 2005).

La calidad de los estudios incluidos en esta revisión fue en general baja y presentaron heterogeneidad metodológica, como la utilización de estrategias muy diferentes para evaluar el tinnitus y en la presentación de los datos y resultados. Todos los estudios utilizaron diferentes medidas para la gravedad audiológica y psicológica del trastorno por tinnitus. Algunos estudios informaron, de forma parcial, los datos iniciales (al inicio del ensayo) y los del final del período de seguimiento. Todos los estudios utilizaron diferentes tipos de escalas, cuestionarios y puntuaciones. Una fallo principal fue el uso de medidas de incapacidad o trastorno por tinnitus no validadas, en los tres ensayos con puntuaciones C.

Existieron varias dificultades al evaluar estos estudios como un conjunto, como el uso de diferentes antidepresivos, el uso de estrategias muy diferentes para evaluar las características del tinnitus, el número relativamente alto de abandonos y los cortos períodos de seguimiento. El protocolo para el tratamiento de la depresión aguda con fármacos tricíclicos requiere de un tratamiento de al menos cuatro semanas y el tratamiento de mantenimiento puede llevar de cuatro a 12 meses tras la remisión de los síntomas agudos: el período de seguimiento de los estudios incluidos fue de sólo cuatro semanas y no excedió las 12 semanas. Sólo uno de los ensayos (Robinson 2005) describió de forma explícita un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis) en sus métodos. Los otros ensayos presentaron un riesgo de sobrestimar los efectos. Los placebos utilizados en los cinco ensayos fueron inertes o no especificados: los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos e ISRS fueron notables, por lo que se debe poner en duda el cegamiento de todos los ensayos.

Una de las cuestiones principales sobre el uso de los antidepresivos en el tratamiento de los pacientes con tinnitus es si algún efecto beneficioso es el resultado de un efecto directo sobre el tinnitus o un efecto secundario debido al control de la depresión concomitante. Entre los estudios incluidos en esta revisión sólo uno (Sullivan 1993) analizó a los pacientes en diferentes grupos según el estado de depresión. En este estudio, los autores realizaron un análisis de subgrupos para el grupo de depresión mayor (n = 38) y depresión no especificada (n = 54) quienes indicaron que: "cuándo se consideró a los grupos de depresión mayor y síntomas depresivos por separado, la nortriptilina fue superior al placebo en estas mismas medidas [discapacidad por tinnitus y volumen del tinnitus], pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas" (p. 2251). Otro estudio (Robinson 2005) se diseñó para medir las diferencias entre los pacientes con y sin depresión. Sin embargo, sólo un paciente cumplió con los criterios para un episodio de depresión mayor (como se define en DSM-IV 1994) y por consiguiente, no se pudieron crear subgrupos significativos. Este estudio sí examinó si alguna mejoría en el tinnitus se asoció con una mejoría en la depresión. Se descubrió una correlación negativa que no concuerda con los estudios anteriores. Se sugirió que estos resultados pudieron ser causados por los niveles de depresión / ansiedad muy bajos de los pacientes que participaron en el estudio, por lo que no existió ninguna posibilidad de una mejora adicional.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

No existen pruebas que demuestren que los antidepresivos tricíclicos son efectivos o inefectivos en el tratamiento del tinnitus. Un ensayo bien diseñado sobre un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) no mostró ningún beneficio para muchas de las medidas de resultado. Estos fármacos producen efectos secundarios significativos, lo que se reflejó en la gran tasa de abandonos en algunos de los ensayos.

Implicaciones para la investigación

Se observó un efecto beneficioso en Robinson 2005, en el subgrupo que recibió la dosis máxima del ISRS, que merece una investigación adicional. Se necesitan más ensayos bien diseñados, prospectivos y aleatorios sobre los antidepresivos tricíclicos e ISRS, en los que la mejoría en la discapacidad por tinnitus sea una medida de resultado primaria. La duración del seguimiento debe ser más prolongada que la informada por los estudios incluidos en esta revisión (preferentemente más de 12 meses), con una monitorización de los resultados de intervalos regulares, para indicar la duración óptima del tratamiento farmacológico. Los ensayos futuros deben tener tamaños de las muestras adecuados y utilizar cuestionarios validados y estandarizados para medir los síntomas físicos / auditivos y el estado psicológico / de depresión al inicio del estudio y en cada período de seguimiento. Los sujetos reclutados para el ensayo no deben haber utilizado antidepresivos con anterioridad. Se debe considerar la utilización de placebos activos.


AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a Jenny Bellorini por ayudar al autor PB de la revisión desde su primer contacto con La Colaboración Cochrane.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBayar 2001 
MethodsRandomised, parallel, single-blind trial. 
Participants37 adults with subjective tinnitus (20 in treatment group, 17 in placebo group). 
InterventionsAdministration of amitriptyline at scalar doses (50 mg to 100 mg, at night); placebo, 1 tablet at night.

Duration: 6 weeks. 
OutcomesSeverity and intensity of tinnitus (by audiologic and audiometric measures); tinnitus severity (by ATA questionnaire) - at 6 weeks. 
NotesThe randomisation method was not described.

Overall Methodological Quality: C 
Allocation concealmentB – Unclear 
StudyMihail 1988 
MethodsRandomised, double-blind cross-over trial with patients as their own control. 
Participants26 subjects presenting with subjective tinnitus. 
InterventionsAdministration of either trimipramine (150 mg daily) or placebo.

Duration: 6-week treatment, followed by 4-week rest period, followed by a further 6-week test period. 
OutcomesTinnitus severity (Meikle questionnaire).

Tinnitus frequency and intensity (by audiometry).

Tinnitus masking levels.

At 16 weeks. 
NotesOverall Methodological Quality: C 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyPodoshin 1995 
Methods4-arm, randomised controlled trial.

No detail on randomisation method is given. 
Participants225 adults (in total) with idiopathic subjective tinnitus (83 in the amitriptyline group, 40 in control [placebo] group). 
InterventionsAdministration of amitriptyline (10 mg 3 times daily) or placebo (1 tablet 3 times daily) for 10 weeks. 
OutcomesImprovement in degree of tinnitus at rest and during activity (by questionnaire and audiometry) at 10 weeks. 
NotesOnly 2 of the 4 treatment arms (amitriptyline and placebo) were relevant to this review. The 2 other treatment arms were biofeedback (62 subjects) versus control (40 subjects).

Results were presented mainly graphically.

Overall Methodological Quality: C 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudyRobinson 2005 
MethodsRandomised, double-blind controlled trial. 
Participants120 adult patients with chronic tinnitus of more than 6 months' duration. 
InterventionsAdministration of paroxetine, 10 mg daily, increased to maximum of 50 mg daily.

Duration 100 days. 
OutcomesSeverity of tinnitus (audiometric measures).

Evaluation of tinnitus disability (Tinnitus Handicap Questionnaire).

Evaluation of general well-being or disability (various questionnaires).

Level of depression (various scales). 
Notes26 patients dropped out of the study but only 5 of these were excluded from the analysis.

Overall Methodological Quality: A 
Allocation concealmentA – Adequate 
StudySullivan 1993 
MethodsRandomised, double-blind controlled trial.

No other information on method of randomisation or allocation concealment is given. 
Participants117 patients with chronic severe tinnitus of more than 6 months' duration. 
InterventionsAdministration of nortriptyline (scalar doses) versus placebo (same number of capsules, average 4).

Duration: 6 weeks. 
OutcomesSeverity of tinnitus (audiometric measures).

Level of depression (Hamilton Depression Scale);.

Evaluation of tinnitus disability (various scales) at 6 weeks. 
NotesResults are presented only for the 92 patients who completed the trial.

The same data is also reported in Dobie 1992 and Dobie 1993 (see table of 'Characteristics of excluded studies').

Overall Methodological Quality: B 
Allocation concealmentB – Unclear 


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Dobie 1992 ALLOCATION:
Randomised.

PARTICIPANTS:
Same setting and number of patients (N = 92), in a series of papers where the most definitive trial is the one included in this review (Sullivan 1993). This originates an explicit replication bias. 
Dobie 1993 ALLOCATION:
Randomised.

PARTICIPANTS:
Same setting and number of patients (N = 92), in a series of papers where the most definitive trial is the one included in this review (Sullivan 1993). This originates an explicit replication bias. 
Katon 1993 ALLOCATION:
Randomised.

PARTICIPANTS:
Same setting and number of patients (N = 92), in a series of papers where the most definitive trial is the one included in this review (Sullivan 1993). This originates an explicit replication bias. 
Sullivan 1989 ALLOCATION:
Not randomised. 
Sullivan 1994 ALLOCATION
There is no mention of randomisation or allocation method, even if the context and the recruited patients were the same of Sullivan 1993.

ALLOCATION:
Randomisation not explicit.

PARTICIPANTS:
Same setting and number of patients (N = 92), in a series of papers where the most definitive trial is the one included in this review (Sullivan 1993). This originates an explicit replication bias. 
Zoger 2006 ALLOCATION:
Randomised.

PARTICIPANTS:
76 patients with tinnitus were investigated with measures of tinnitus severity, depression and anxiety.

INTERVENTIONS:
Although this trial aimed to study sertraline, a benzodiazepine drug (oxazepam) was also administered to 9 out of the total 76 patients.

OUTCOMES:
High drop-out rate and if oxazepam treated patients were excluded from the analysis, the percentage of patients lost from analysis becomes unacceptably high (31% in treatment group, 26% in placebo group). 

Characteristics of ongoing studies



REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Antidepresivos para los pacientes con tinnitus

Autor(es)

Baldo P, Doree C, Lazzarini R, Molin P, McFerran DJ

Contribución de los autores

PAOLO BALDO: revisor principal, planificación y redacción del protocolo, selección de estudios, extracción y análisis de datos, redacción de la revisión.

DON McFERRAN: selección de estudios, análisis e interpretación de datos, evaluación de la calidad, análisis otorrinolaringológico clínico general, redacción de la revisión.

CAROLYN DOREE: planificación y aplicación de la estrategia de búsqueda, asesoramiento sobre la posibilidad de realizar un metanálisis de los estudios incluidos.

PAOLA MOLIN: interpretación de los datos sobre los perfiles psicológicos, calidad de vida y depresión en los pacientes con tinnitus, evaluación de los cuestionarios y de las pruebas realizadas en los estudios.

RENZO LAZZARINI: planificación y redacción del protocolo, contribución con la estrategia de búsqueda.

Número de protocolo publicado inicialmente2002/4
Número de revisión publicada inicialmente2006/4
Fecha de la modificación más recienteLa información no está disponible
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente18 agosto 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Paolo Baldo
Pharmacist
Hospital Pharmacy
Centro di Riferimento Oncologico - CRO Aviano (PN) Italy
Via Pedemontana Occidentale, 12
Aviano (PN)
33081
Friuli-Venezia-Giulia
ITALY
tel: +39 0434 659514
pbaldo@cro.it
fax: +39 0434 659461
Número de la Cochrane LibraryCD003853
Grupo editorialCochrane Ear, Nose and Throat Disorders Group
Código del grupo editorialHM-ENT


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
Recursos internos

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antidepressive Agents [therapeutic use]; Depression [drug therapy]; Randomized Controlled Trials; Serotonin Uptake Inhibitors [therapeutic use]; Tinnitus [drug therapy] [psychology]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.