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Tratamiento farmacológico para el delirio en pacientes en fase terminal

Jackson KC, Lipman AG
Fecha de la modificación más reciente: 03 de febrero de 2004
Fecha de la modificación significativa más reciente: 18 de febrero de 2004

Esta revisión debería citarse como: Jackson KC, Lipman AG. Tratamiento farmacológico para el delirio en pacientes en fase terminal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

El delirio es un trastorno frecuente que a menudo complica el tratamiento en pacientes con enfermedades que acortan la vida. Para describir el delirio, se utiliza una variedad de términos como agitación, estados de confusión agudos, encefalopatía, trastornos mentales orgánicos y excitabilidad terminal. El delirio puede surgir de una serie cualquiera de causas y el tratamiento debe dirigirse a abordar dichas causas. En los casos donde esto no es posible o no resulta satisfactorio, puede ser necesario utilizar un tratamiento farmacológico.

Objetivos

El objetivo primario de esta revisión fue identificar y evaluar los estudios que analizan los fármacos utilizados en el tratamiento de pacientes con delirio durante las fases terminales de su enfermedad.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en las siguientes fuentes: MEDLINE (1966 a julio de 2003), EMBASE (1980 a julio de 2003), CINAHL (1982 a julio de 2003), PSYCH LIT (1974 a julio de 2003), PSYCHINFO (1990 a julio de 2003) y la Cochrane Library (Número 2, 2003) para encontrar literatura relacionada con este tema.

Criterios de selección

Se consideraron los ensayos prospectivos con o sin asignación al azar o cegamiento que incluían el uso de agentes farmacológicos para el tratamiento del delirio al final de la vida.

Recopilación y análisis de datos

Dos revisores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos mediante métodos estandarizados y obtuvieron los datos para la evaluación. Se obtuvieron los resultados relacionados con la eficacia y con los efectos adversos.

Resultados principales

Se identificaron trece estudios potenciales mediante la estrategia de búsqueda De éstos, sólo un estudio cumplió los criterios para la inclusión en la revisión. Este estudio evaluó a 30 pacientes con SIDA hospitalizados que recibían uno de tres agentes diferentes: clorpromazina, haloperidol y lorazepam. El análisis de este ensayo reveló que la clorpromazina y el haloperidol son igualmente eficaces. Se observó que la clorpromazina empeoraba ligeramente la función cognitiva con el transcurso del tiempo, pero este resultado no fue significativo. El brazo del estudio con lorazepam se interrumpió precozmente como consecuencia de la excesiva sedación que causó este fármaco.

Conclusiones de los autores

Los datos de un estudio de 30 pacientes quizás sugieran que el haloperidol es el tratamiento farmacológico más apropiado para el tratamiento de pacientes con delirio que se acercan al final de la vida. La clorpromazina puede ser una alternativa aceptable si un riesgo pequeño de deterioro cognitivo leve no constituye una preocupación. Sin embargo, las pruebas son insuficientes para adoptar conclusiones acerca de la función del tratamiento farmacológico en pacientes terminales con delirio y es esencial realizar investigación adicional.

Esta revisión debería citarse como:
Jackson KC, Lipman AG Tratamiento farmacológico para el delirio en pacientes en fase terminal (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Las pruebas de los ensayos clínicos son limitadas, en cuanto a la función del tratamiento farmacológico para el tratamiento del delirio en pacientes en fase terminal

El delirio aparece con frecuencia en pacientes con enfermedad terminal y puede estar causado por la enfermedad misma o por un efecto secundario de los tratamientos farmacológicos de los síntomas al final de la vida. Una búsqueda en la literatura internacional de ensayos aleatorios de tratamientos farmacológicos para el delirio en pacientes con enfermedad terminal produjo sólo un estudio; por consiguiente, no fue posible evaluar la efectividad de las opciones de tratamiento. Se espera que esta revisión proporcione un estímulo para la investigación adicional.


ANTECEDENTES

Se ha definido al delirio como "una disfunción de etiología inespecífica, global, cerebral, caracterizada por trastornos concomitantes del nivel de conciencia, de la atención, el pensamiento, la percepción, la memoria, el comportamiento psicomotor, las emociones y el ciclo sueño-vigilia" (Breitbart 1998). La desorientación, la fluctuación de los síntomas y la aparición aguda o súbita de tales trastornos son otras características del delirio. Se utilizan diversos términos para describir el delirio en el contexto de cuidados paliativos, incluidos agitación; estado de confusión agudo; encefalopatía; trastorno mental orgánico; y excitabilidad terminal.

El delirio es frecuente en pacientes con cáncer avanzado. Un estudio de pacientes con cáncer en fase terminal, Massie 1987 informó que más del 75 por ciento padecían delirio. Es posible el tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada, pero el delirio no puede ser reversible en las últimas 24 - 48 horas de vida. (Esto muy probablemente se deba al hecho de que procesos irreversibles como la insuficiencia orgánica múltiple aparezcan en este estadio). El delirio que aparece en los últimos días de vida se denomina con frecuencia excitabilidad terminal o agitación terminal.

Dado que el delirio afecta a la memoria, al pensamiento y el juicio, además de producir desorientación, la enfermedad se confunde frecuentemente con la demencia. Sin embargo, el delirio se diferencia de la demencia en que el primero se manifiesta de una forma más aguda, a menudo con un curso fluctuante y puede revertirse con tratamiento. Por consiguiente, puede resultar difícil diagnosticar y tratar estas enfermedades, en particular, porque el delirio y la demencia no son mutuamente excluyentes: los pacientes con demencia también pueden estar predispuestos al delirio.

La atención a la causa subyacente proporciona el mejor abordaje terapéutico para la mayoría de los pacientes, pero lamentablemente, la identificación de la enfermedad puede resultar difícil para los médicos poco familiarizados con el delirio. El delirio puede surgir de uno o más factores como encefalopatía metabólica; alteraciones electrolíticas; infección; anomalías hematológicas; déficits nutricionales; síndromes paraneoplásicos; tumores cerebrales; metástasis en el sistema nervioso central; trastornos por crisis convulsivas; hipoxia; y factores ambientales. Además, se conoce que numerosos fármacos producen delirio en enfermos en fase terminal. Por ejemplo, los opioides, los agentes anticolinérgicos, los corticosteroides y agentes antineoplásicos pueden causar delirio, y las combinaciones de los agentes pueden contribuir a la confusión que se observa en estos pacientes (Jackson 1999).

El tratamiento del delirio puede ser limitado porque, aun cuando se encuentre la causa fundamental, ésta puede no ser reversible (p.ej. metástasis cerebrales). Además, el contexto del paciente (por ejemplo, si está viviendo en su domicilio) puede imposibilitar el tratamiento: dado que la prioridad debe ser el bienestar del paciente, deben evitarse los procedimientos de diagnóstico desagradables o dolorosos en la medida de lo posible.

Por consiguiente, el tratamiento de la causa fundamental del problema es complejo en este grupo de pacientes y, si se recomienda tratamiento porque los síntomas están afligiendo al paciente o a la familia, puede ser necesaria una intervención farmacológica para tratar el delirio en sí mismo. Los fármacos útiles para el tratamiento del delirio incluyen neurolépticos (p.ej. haloperidol, tioridazina, clorpromazina y metotrimeprazina) y benzodiazepinas (p.ej. lorazepam y midazolam).

El haloperidol es mayormente citado como el fármaco de elección para el tratamiento del delirio (Breitbart 2000; Ingham 1998; Roth 1996), pero los pacientes en sus últimos días de vida pueden recibir un tratamiento farmacológico más intensivo para esta enfermedad (de Stoutz 1995).

La gran mayoría de la literatura sobre el tratamiento del delirio en una enfermedad terminal se proporciona en informes de casos y series de casos clínicos. Se han publicado varios artículos de revisión, pero hasta la fecha no se han realizado revisiones sistemáticas de las pruebas (Bluestine 1994; Breitbart 1996b; Breitbart 2000; Caraceni 1995; de Stoutz 1995; Fainsinger 1993; Stiefel 1994).


OBJETIVOS

El objetivo primario de esta revisión fue identificar y evaluar los estudios clínicos, mediante un examen de las modalidades de tratamiento farmacológico en pacientes con delirio durante la fase terminal de una enfermedad.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados prospectivos y ensayos controlados aleatorios que compararon cualquier tratamiento farmacológico para el delirio con otros tratamientos en pacientes con una enfermedad terminal. Los ensayos podían realizarse en cualquier lugar.

Tipos de participantes

Pacientes adultos en fase terminal (mayores de 18 años) diagnosticados con delirio. El delirio puede estar descrito con una variedad de términos incluidos agitación, estados de confusión, encefalopatía, trastornos mentales orgánicos y excitabilidad terminal. En todos los casos, los revisores procuraron comprobar que el trastorno que trataban representaba una forma de delirio, según lo definió el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (APA 1995).

Dado que la definición de enfermedad terminal resulta generalmente difícil de evaluar, los estudios para la evaluación incluyeron a sujetos con enfermedades que acortan la vida (p.ej. cáncer avanzado, SIDA), a quienes estaban recibiendo cuidados en institución geriátrica o cuidados paliativos, o quienes presentaban una enfermedad terminal.

Tipos de intervención

Los estudios se incluyeron si comparaban cualquier tratamiento farmacológico para el tratamiento del delirio con otro agente farmacológico o ningún enfoque farmacológico. Los agentes farmacológicos específicos conocidos incluyen: benzodiazepinas, clorpromazina, haloperidol, metotrimeprazina, midazolam, olanzapina, propofol, risperidona y tioridazina. Además, se habrían considerado otros agentes identificados durante la búsqueda de los estudios elegibles.

Tipos de medidas de resultado

Existe una variedad de instrumentos para evaluar el delirio en las poblaciones en general, pero ninguno de ellos se ha validado específicamente para el caso de los enfermos en etapa terminal. Smith y colaboradores publicaron una valiosa revisión que describía los métodos de mayor importancia en los ensayos asociados con tratamientos farmacológicos (Smith 1995). Estos instrumentos incluyen:

  • Escala de evaluación del delirio (MDAS, siglas en inglés para Memorial Delirium Assessment Scale)
  • Escala de calificación del delirio (DRS por sus siglas en inglés)
  • Escala de delirio (escala-D)
  • Lista de verificación de delirio de Saskatoon (SDC por sus siglas en inglés)
  • Entrevista para la detección de síntomas de delirio (DSI por sus siglas en inglés)
  • Escala de calificación de síntomas extrapiramidales

Además, las evaluaciones de la función cognitiva como el miniexamen del estado mental (MMSE) o el minicuestionario del estado mental (MMSQ) pueden ser valiosas en el momento de evaluar la eficacia clínica relacionada con el tratamiento farmacológico para el delirio.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Pain, Palliative Care and Supportive Care Group

BASES DE DATOS ELECTRÓNICAS:
Para identificar los estudios para la inclusión en esta revisión, se desarrollaron estrategias de búsqueda detalladas para cada base de datos electrónica que se investigó. Éstas se basaron en la estrategia de búsqueda desarrollada para MEDLINE, pero se revisaron adecuadamente para cada base de datos. La estrategia de búsqueda combinó la búsqueda por temas con las fases 1 y 2 de la Estrategia Cochrane de Búsqueda Sensible (Cochrane Sensitive Search Strategy) para ECA (tal como aparecen en el Apéndice 5c del Manual Cochrane) (Cochrane 2003).

La búsqueda por temas utilizó una combinación de vocabulario controlado y términos de texto libre, además de la "estrategia de búsqueda sensible" de la Colaboración Cochrane. A continuación, se describen algunos términos:

Enfermedad:
delirium, agitation, acute confusional states, encephalopathy, organic mental disorders, y terminal restlessness

Tratamientos individuales:
alprazolam, bromazepam, chlordiazepoxide, clobazepam, clonazepam, chlorazepate, diazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, chlorpromazine, haloperidol, droperidol, methotrimeprazine, olanzapine, propofol, risperidone, mesoridazine y thioridazine.

Nombres de las clases de fármacos:
antipsychotics, benzisoxazole, benzodiazepines, butyrophenones, phenothiazines, y thienobenzodiazepine

Bases de datos donde realizar las búsquedas:
1. El registro de ensayos del Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative Care and Supportive Care Group) (julio de 2003)
2. Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (The Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL), en La Cochrane Library (Número 1, 2003)
3. MEDLINE (1966 hasta julio 2003)
4. EMBASE (1980 hasta julio 2003)
5. CINAHL (1982 hasta julio 2003)
6. PSYCHLIT (1974 hasta julio 2003)
7. PSYCHINFO (1990 hasta julio 2003)

LISTAS DE REFERENCIAS
Las listas de referencias de los artículos de revisión y de los estudios incluidos en esta revisión se realizaron para estudios y referencias adicionales.

DATOS NO PUBLICADOS
No se buscaron estudios no publicados.

IDIOMA
La búsqueda intentó identificar todos los estudios relevantes, sin considerar el idioma de publicación.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Un revisor (KCJ) realizó el cribaje (screening) de los títulos y de los resúmenes para determinar si eran adecuados para una evaluación posterior. Se evaluaron las copias de texto completo de los estudios y los artículos de revisión potencialmente pertinentes para su inclusión en la revisión, y se realizó el cribaje (screening) de las bibliografías en busca de otros estudios potencialmente pertinentes. Se volvieron a evaluar los estudios que ya se habían evaluado en una revisión de literatura previa (Jackson 1999). Cualquier desacuerdo relacionado con la inclusión de estudios se resolvió mediante discusión entre los dos revisores (KCJ y AGL). Después de seleccionar los estudios aptos para su inclusión, los revisores los clasificaron según la calidad metodológica (ver más adelante). Se estableció contacto con los autores de los estudios para solicitar las aclaraciones necesarias que permitieran determinar la viabilidad del estudio.

Se diseñó un formulario de obtención de datos y dos revisores (KCJ y AGL) recopilaron de forma independiente los siguientes datos:

1. Detalles de la publicación
2. Características de los pacientes (número de pacientes incluidos en el ensayo, edad, sexo, estado funcional, etc.) y el lugar del estudio (p.ej. institución geriátrica)
3. Metodología del ensayo
4. Descripción de la intervención farmacológica
5. Descripción del instrumento utilizado para evaluar el delirio
6. Resultados
7. Calidad
8. Retiros/deserción de pacientes del estudio
9. Efectos adversos;

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD
Los dos revisores (KCJ y AGL), de forma independiente, evaluaron la calidad metodológica de cada estudio, seleccionado para su inclusión en la revisión mediante la Escala de Oxford (Jadad 1996). Esta escala evalúa la asignación al azar, el cegamiento y los retiros del estudio de la siguiente manera:

  • ¿El estudio se describió como con asignación al azar? (1 = sí; 0 = no)
  • ¿El método de asignación al azar se describió correctamente y fue adecuado? (0 = no descrito; 1 = descrito y adecuado; -1 = descrito, pero no adecuado)
  • ¿El estudio fue descrito como doble ciego? (1 = sí; 0 = no)
  • ¿El método a doble ciego se describió correctamente y fue adecuado? (0 = no descrito; 1 = descrito y adecuado; -1 = descrito, pero no adecuado)
  • ¿Hubo una descripción de las retiradas y de los abandonos suficiente como para determinar el número de pacientes en cada grupo de tratamiento que ingresó y completó el ensayo? (1 = sí; 0 = no).

Esta escala asigna una puntuación entre 0 y 5 (máximo). Las puntuaciones más altas indican mejor calidad en la realización o en el informe del ensayo. Se habría calculado la confiabilidad entre evaluadores en cuanto a las evaluaciones de calidad (mediante el coeficiente Kappa), pero lamentablemente sólo un estudio cumplió los criterios de inclusión.

ANÁLISIS
Se planificó analizar los datos continuos para proporcionar cálculos del efecto del tratamiento (diferencia de medias ponderada [DMP] con un modelo de efectos fijos), mediante los análisis con el programa RevMan 4.2.


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se identificaron trece estudios potenciales mediante la estrategia de búsqueda. De éstos, sólo uno cumplió los criterios para la inclusión en esta revisión. (Breitbart 1996a). Las razones para la exclusión de los otros 12 informes aparecen en la tabla "Características de los estudios excluidos".

El estudio incluido (Breitbart 1996a) fue un análisis a doble ciego de tres fármacos de la efectividad de clorpromazina, haloperidol y lorazepam en 30 pacientes con SIDA hospitalizados. Los 30 pacientes evaluados en este estudio cumplieron los criterios del DSM-III-R para el delirio y obtuvieron una puntuación de 13 o más en la escala de calificación del delirio (DRS). De estos pacientes con delirio, 23 eran hombres y siete mujeres. La edad media fue 39,2 años (DE 8,8; rango 23 a 56 años). El valor medio de la escala de rendimiento Karnofsky al inicio fue 52,3 (DE 21,3; rango 10 a 90). El perfil del estado clínico reveló que los pacientes tenían un promedio de 12 enfermedades (DE 4,1; rango 6 a 22). La obtención de datos se extendió durante un período de 28 meses.

Inicialmente, se identificaron 244 pacientes a quienes se invitó a participar en el ensayo. En todos los casos, los pacientes pudieron proporcionar su consentimiento por escrito. Posteriormente, se realizó un seguimiento de los pacientes con atención al inicio del delirio. Cuando se manifestó el delirio, los pacientes se asignaron al azar a uno de los tres tratamientos farmacológicos con un método doble ciego. Una vez reclutados, los pacientes recibieron dosis del fármaco, según un protocolo de dosificación aprobado. Según el protocolo, los pacientes recibieron un fármaco de estudio y se reevaluaron al final de cada hora. Si la puntuación de la escala de calificación del delirio (DRS) fue 13 o más, el paciente recibía la dosis del fármaco correspondiente al nivel siguiente. Una vez que se logró la estabilización, los pacientes recibieron una dosis de mantenimiento al segundo día, y continuaron con el tratamiento hasta seis días, de acuerdo con el protocolo. La estabilización se definió como paciente dormido, tranquilo, sin alucinaciones o con una puntuación de 12 o menos en la escala DRS. Las dosis de mantenimiento se administraron de tal manera que la mitad de la primera dosis cada 24 horas se dividió en dos aplicaciones diarias.

Muerte de pacientes:
Cinco pacientes murieron dentro de los ocho días de iniciado el protocolo (dos con clorpromazina, dos con haloperidol y uno con lorazepam), y cuatro más murieron dentro de los siete días de completado el protocolo (tres con clorpromazina y uno con lorazepam). Diecisiete pacientes vivieron más allá de dos semanas después de la iniciación del protocolo (183 días promedio, rango 19 días a 1305 días). Se supo que otros cuatro pacientes vivieron un mínimo de dos a siete meses, pero se perdieron durante el seguimiento. El protocolo de dosificación se presenta en la Tabla 01.


CALIDAD METODOLÓGICA

El único estudio que cumplió con los criterios de inclusión (Breitbart 1996a) recibió la puntuación más elevada (5 puntos) en la escala de calidad de Oxford.


RESULTADOS

En el único estudio evaluable de Breitbart 1996a, los análisis indicaron que tanto la clorpromazina como el haloperidol resultaron beneficiosos en el tratamiento del delirio en pacientes con SIDA hospitalizados. El brazo de lorazepam de este estudio se interrumpió precozmente debido a efectos adversos. En este estudio de tres fármacos (clorpromazina n = 13, haloperidol n = 11, lorazepam n = 6), se utilizó un protocolo de niveles de dosis según se describe en Tabla 01.

Las dosis de fármaco promedio durante las primeras 24 horas fueron las siguientes:

  • haloperidol 2,8 mg (DE 2,4; rango 0,8 a 6,3)
  • clorpromazina 50 mg (DE 23,1; rango 10 a 70)
  • lorazepam 3 mg (DE 3,6; rango 0,5 a 10)

Las dosis de mantenimiento promedio fueron:

  • haloperidol 1,4 mg (DE 1,2; rango 0,4 a 3,6)
  • clorpromazina 36 mg (DE 18,4; rango 10 a 80)
  • lorazepam 4,6 mg (DE 4,7; rango 1,3 a 7,9)

Las dosis de mantenimiento se comenzaron a administrar al segundo día, hasta un máximo de seis días. Los pacientes recibieron dos aplicaciones diarias de las dosis de mantenimiento. No se proporcionó información sobre la duración del tratamiento, ni sobre los criterios utilizados para interrumpir el tratamiento farmacológico.

Se tomó nota de la eficacia medida con la escala de calificación del delirio (DRS), tanto para clorpromazina como para haloperidol. En ambos casos, las puntuaciones en DRS mejoraron con clorpromazina y haloperidol durante las 24 primeras horas de tratamiento. No se apreciaron mejorías adicionales pasado este plazo (ver Tabla 02).

ESTADO COGNITIVO
El estado cognitivo, medido mediante el miniexamen del estado mental, mejoró con la clorpromazina y el haloperidol durante el primer día de tratamiento. Sin embargo, sólo la estadística para la clorpromazina alcanzó significación estadística. Los pacientes que recibieron lorazepam experimentaron un incremento en el deterioro cognitivo. En el brazo de clorpromazina, se observó que la función cognitiva de los pacientes disminuyó significativamente desde el segundo día hasta el final del tratamiento. Esto no es sorprendente dadas las propiedades anticolinérgicas de este agente. Ver Tabla 03 para las puntuaciones de MMSE.

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos extrapiramidales suelen ser una limitación para una variedad de agentes usados en el tratamiento del delirio. En este análisis, ninguno de los agentes produjo efectos secundarios extrapiramidales evidentes, es decir, síntomas distónicos o discinéticos. Se observó un aumento no significativo en los efectos secundarios extrapiramidales sólo en la subescala de parkinsonismo de la escala de calificación de síntomas extrapiramidales y se atribuyó a los efectos secundarios observados en el brazo de lorazepam. Los autores de este estudio (Breitbart 1996a) sugieren que resultó difícil analizar estos datos, dado el número reducido (seis pacientes) en el brazo de lorazepam. Ver Tabla 04 de las puntuaciones de la escala de calificación de síntomas extrapiramidales.


DISCUSIÓN

El American College of Critical Care Medicine ha declarado que el haloperidol debe considerarse el agente preferido para el tratamiento de enfermos adultos en estado crítico con delirio (Shapiro 1995). A pesar de que esta afirmación no mantiene coherencia con los cuidados paliativos, debe señalarse que hay semejanzas entre las dos poblaciones. Como tal, esta afirmación puede resultar ventajosa para los cuidados paliativos. El haloperidol se considera el tratamiento farmacológico de elección para el tratamiento del delirio cerca del final de la vida en una serie de revisiones e informes de casos (Bluestine 1994; Breitbart 1996b; Breitbart 2000; Caraceni 1995; de Stoutz 1995; Fainsinger 1992; Fainsinger 1993; Massie 1987; Roth 1996; Stiefel 1992; Stiefel 1994).

Es importante considerar la cuestión de la presentación de la enfermedad en relación con la selección de la medicación, es decir, si el subtipo es hiperactivo, hipoactivo, o fluctuante. Lamentablemente, existen pocos datos de ensayos clínicos prospectivos para guiar a los médicos. Breitbart y colaboradores informaron en su ensayo aleatorio, prospectivo y a doble ciego que, tanto el haloperidol como la clorpromazina, mejoraron los síntomas de delirio en 30 pacientes con SIDA hospitalizados, según se midió con la escala de calificación del delirio (Breitbart 1996a). El tercer brazo con lorazepam solo se debió interrumpir precozmente debido a efectos adversos, incluido el aumento de la confusión. Los autores no mencionan específicamente que estos pacientes presentaran un subtipo particular, pero parece razonable considerar que la razón del resultado negativo del lorazepam se pueda explicar porque se administró a sujetos con delirio hipoactivo o con presentación combinada. Tanto la clorpromazina como el haloperidol parecieron producir resultados positivos, en lo que se refiere a los síntomas medidos con la escala de calificación del delirio (DRS). Sin embargo, con el transcurso del tiempo la clorpromazina produjo una disminución en la función cognitiva, según se midió con MMSE. Esto no es inesperado, dada la farmacología de la clorpromazina, p.ej. farmacología anticolinérgica.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Las pruebas para el uso del tratamiento farmacológico en la población con cuidados paliativos son escasas.

La selección de clorpromazina versus haloperidol para el tratamiento del delirio en pacientes en fase terminal, se basa principalmente en la costumbre. El único ensayo clínico controlado evaluado en esta revisión muestra que estos fármacos son igualmente eficaces; sin embargo, el tamaño de la muestra de este ensayo fue de sólo 30 pacientes (Breitbart 1996a). En este ensayo, se señaló que la clorpromazina produjo un deterioro cognitivo leve en el tiempo, según se midió con MMSE. La significación de este deterioro moderado es discutible, si se considera lo pequeño del cambio y de la población. Además, debe señalarse que este estudio se realizó en una población con SIDA. Hasta la fecha no se han realizado ensayos aleatorios controlados con placebo en pacientes con cáncer avanzado u otros estados de enfermedad terminal. En general, los factores a tener en cuenta al seleccionar el tratamiento incluyen el subtipo de delirio, la vía de administración y el perfil del efecto secundario. El haloperidol parece tener muchas ventajas con respecto a estos factores. El haloperidol se admite en pacientes con delirio hiperactivo, hipoactivo o fluctuante y está disponible para la administración enteral y parenteral. Los efectos secundarios en el tratamiento del delirio son frecuentes con todos los fármacos, y la selección de la medicación debe basarse en las características específicas del paciente, de tal manera que la toxicidad pueda reducirse al mínimo. La gravedad de los síntomas y la expectativa de vida del paciente (días versus semanas versus meses) influirán en el tratamiento.

Estudios de fármacos antipsicóticos atípicos, como olanzapina o risperidona, pueden proporcionar mayores conocimientos sobre el tratamiento del delirio en los cuidados paliativos (Passik 1999).

Implicaciones para la investigación

La escasez de ensayos controlados sobre el tratamiento del delirio en pacientes en fase terminal presenta muchos interrogantes importantes para la investigación. Las preguntas incluyen:

  • ¿La administración concomitante del tratamiento cognitivo conductual (incluidas las intervenciones de enfermería) y el tratamiento farmacológico serían más efectivos que la administración de cada tratamiento por separado para tratar el delirio en los cuidados paliativos?

  • ¿Afectaría la evaluación del subtipo de delirio a los resultados asociados con la selección del tratamiento farmacológico?

  • ¿Sería la administración de dosis mayores o la combinación de regímenes más efectiva que las estudiadas?

  • ¿De qué manera otros trastornos psiquiátricos concomitantes afectan al delirio en los cuidados paliativos?; es decir, ¿los análisis de subconjuntos revelarían datos adicionales?

  • ¿Repercuten las causas orgánicas o funcionales del delirio en la eficacia relativa de agentes de uso frecuente u otras intervenciones?

  • ¿Cuál es la función de la sedación en el tratamiento del delirio?

  • ¿Cumplen alguna función los antipsicóticos atípicos (p.ej. olanzapina, risperidona) en el tratamiento del delirio en los cuidados paliativos?


AGRADECIMIENTOS

Los revisores agradecen la ayuda en la preparación de esta revisión de Phil Wiffen y Yvonne Roy, del Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group).


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBreitbart 1996a 
MethodsRandomized
Double-blind
Controlled trial of haloperidol vs. chlorpromazine vs. lorazepam 
ParticipantsHospitalized AIDS patients (n=30, 23 male 7 female) Mean age 39.2 years (SD 8.8, range 23-56). All met DSM-III-R criteria for delirium and scored 13 or greater on the Delirium Rating Scale (DRS). Mean Karnofsky Performance Score at baseline was 52.3 (SD 21.3, range 10-90). The Medical Status Profile showed patients to have a mean of 12.57 medical conditions (SD 4.1, range 6-22). 
InterventionsThree drug study utilizing dose level protocol. Assessment done every hour until stabilization. Mean drug doses during the first 24 hours:
haloperidol 2.8 mg (SD=2.4)
chlorpromazine 50 mg (SD=23.1)
lorazepam 3 mg (SD=3.6)
Average maintenance doses:
haloperidol 1.4 mg (SD=1.2)
chlorpromazine 36 mg (SD=18.4)
lorazepam 4.6 mg (SD=4.7).
Lorazepam arm stopped early due to adverse effects. 
OutcomesDRS Scores ALL (n 30) baseline: 20.1 (SD 3.5, range 14-28)
Day 2: 13.3 (SD 6.1, range 3-26)
End of therapy: 12.8 (SD 6.4, range 3-26)

Chlorpromazine (n 13)
Baseline: 20.62 (SD 3.88)
Day 2: 12.08 (SD 6.5)
End of Therapy:
11.85 (SD 6.74)

Haloperidol (n 11)
Baseline: 20.45 (SD 3.45)
Day 2: 12.45 (SD 5.87)
End of Therapy:
11.64 (SD 6.1)

Lorazepam (n 6) Baseline: 18.33 (SD 2.58)
Day 2: 17.33 (SD 4.18)
End of Therapy:
17.0 (SD 4.98)

MMSE Scores
Chlorpromazine (n 13)
Baseline: 10.92 (SD 8.87)
Day 2: 18.31 (SD 10.61)
End of Therapy:
15.08 (SD 10.43)

Haloperidol (n 11)
Baseline: 13.45 (SD 6.95)
Day 2: 17.27 (SD 8.87)
End of Therapy:
17.18 (SD 12.12)

Lorazepam (n 6) Baseline: 15.17 (SD 5.31)
Day 2: 12.67 (SD 10.23)
End of Therapy:
11.5 (SD 8.69)

Extrapyramidal Symptom Rating Scale Scores
Chlorpromazine (n 13)
Baseline: 7.42 (SD 8.08)
End of Therapy:
5.08 (SD 4.48)

Haloperidol (n 11)
Baseline: 7.0 (SD 6.8)
End of Therapy:
5.54 (SD 6.76)

Lorazepam (n 6) Baseline: 7.6 (SD 10.11)
End of Therapy:
12.2 (SD 8.93) 
NotesLength of therapy not provided, but was noted to be up to 6 days.

Five patients died within 8 days of protocol initiation (2 Chlopromazine, 2 Haloperidol 1 Lorazepam), and 4 more expired within 7 days of completing the protocol (3 chlorpromazine and 1 lorazepam). Seventeen patients lived longer than 2 weeks following protocol initiation (mean 183 days, range 19-1,305). An additional 4 patients were known to have lived a minimum of 2 to 7 months, but were lost to follow up. 
Allocation concealment


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Adams 1984 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective analysis. 
Adams 1986 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective analysis. 
Akechi 1996 Not a prospective controlled clinical trial. Descriptive report only, no comparative drug or therapy. Additionally, not palliative care specific. 
Breitbart 2002 Not a prospective controlled clinical trial. Open label prospective trial without a comparative drug or therapy. Additionally, not palliative care specific. 
Burke 1991 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective analysis. 
Cobb 2000 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective analysis. 
Fainsinger 2000 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective analysis. 
Lawlor 2000 Not a prospective controlled clinical trial. Descriptive study without comparative drug or treatment arms. 
McIver 1994 Not a prospective controlled clinical trial. Descriptive study without comparative drug or treatment arms. 
Oliver 1985 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective survey. 
Olofsson 1996 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective survey. 
Pereira 1997 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective survey. 
Stiefel 1992 Not a prospective controlled clinical trial. Retrospective analysis. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Dosing protocol
Dose LevelHaloperidolChlorpromazineLorazepam
0.25 mg oral or 0.125 mg IM 10 mg oral or 5 mg IM 0.5 mg oral or 0.2 mg IM 
0.5 mg oral or 0.5 mg IM 20 mg oral or 10 mg IM 1.0 mg oral or 0.5 mg IM 
1.0 mg oral or 0.5 mg IM 40 mg oral or 20 mg IM 1.5 mg oral or 0.7 mg IM 
2.0 mg oral or 1.0 mg IM 80 mg oral or 40 mg IM 2.0 mg oral or 1.0 mg IM 
2.5 mg oral or 1.5 mg IM 100 mg oral or 50 mg IM 2.5 mg oral or 1.25 mg IM 
2.5 mg oral or 1.5 mg IM 100 mg oral or 50 mg IM 2.5 mg oral or 1.25 mg IM 
2.5 mg oral or 1.5 mg IM 100 mg oral or 50 mg IM 2.5 mg oral or 1.25 mg IM 
5.0 mg oral or 3.0 mg IM 200 mg oral or 100 mg IM 4.0 mg oral or 2.0 mg IM 
5.0 mg oral or 3.0 mg IM 200 mg oral or 100 mg IM 4.0 mg oral or 2.0 mg IM 

Table 02 Delirium rating scale (DRS) scores
DRS scoresBaselineDay 2End of therapy
All (n=30 patients) 20.1 (SD 3.5, range 14 to 28) 13.3 (SD 6.1, range 3 to 26) 12.8 (SD 6.4, range 3 to 26) 
Chlorpromazine (n=13) 20.62 (SD 3.88) 12.08 (SD 6.5) 11.85 (SD 6.74) 
Haloperidol (n=11) 20.45 (SD 3.45) 12.45 (SD 5.87) 11.64 (SD 6.1) 
Lorazepam (n=6) 18.33 (SD 2.58) 17.33 (SD 4.18) 17.0 (SD 4.98) 
    

Table 03 Mini-Mental-State-Examination (MMSE) scores
MMSE scoresBaselineDay 2End of therapy
Chlorpromazine (n=13 patients) 10.92 (SD 8.87) 18.31 (SD 10.61) 15.08 (SD 10.43) 
Haloperidol (n=11 patients) 13.45 (SD 6.95) 17.27 (SD 8.87) 17.18 (SD 12.12) 
Lorazepam (n=6 patients 15.17 (SD 5.31) 12.67 (SD 10.23) 11.5 (SD 8.69) 
    

Table 04 Extrapyramidal Symptom Rating Scale scores
ESRS scoreBaselineEnd of therapy
Chlorpromazine (n=13 patients) 7.42 (SD 8.08) 5.08 (SD 4.48) 
Haloperidol (n=11 patients) 7.0 (SD 6.8) 5.54 (SD 6.76) 
Lorazepam (n=6 patients) 7.6 (SD 10.11) 12.2 (SD 8.93) 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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*Breitbart W, Rocco M, Platt M, Weissman H, Derevenco M, Grau C, Corbera K, Raymond S, Lund S, Jacobsen P. A double-blind trial of haloperidol, chlorpromazine, and lorazepam in the treatment of delirium in hospitalized AIDS patients. American Journal of Psychiatry 1996;153(2):231-7.


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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio



GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo

Tratamiento farmacológico para el delirio en pacientes en fase terminal

Autor(es)

Jackson KC, Lipman AG

Contribución de los autores

K. Jackson - revisor primario
A. Lipman - revisor secundario

Número de protocolo publicado inicialmenteLa información no está disponible
Número de revisión publicada inicialmente2004/2
Fecha de la modificación más reciente03 febrero 2004
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente18 febrero 2004
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Kenneth Jackson II, PharmD
Assistant Professor of Pharmacy Practice
Pharmacy Practice
Texas Tech University Health Sciences Center
TTUHSC - School of Pharmacy
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Número de la Cochrane LibraryCD004770
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Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Antipsychotic Agents [therapeutic use]; Chlorpromazine [therapeutic use]; Delirium [drug therapy] [etiology]; Haloperidol [therapeutic use]; Lorazepam [therapeutic use]; Terminally Ill [psychology]

Mesh check words: Humans




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.