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Duración de la quimioterapia complementaria para los pacientes con cáncer colorrectal no metastásico
Gaëtan Des Guetz, Bernard Uzzan, Jean-Francois Morere, Gerard Perret, Patrick Nicolas
Esta revisión debería citarse como: Gaëtan Des Guetz, Bernard Uzzan, Jean-Francois Morere, Gerard Perret, Patrick Nicolas. Duración de la quimioterapia complementaria para los pacientes con cáncer colorrectal no metastásico (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2010 Issue 1 Art no. CD007046. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La cirugía del tumor primario es un procedimiento fundamental para tratar el cáncer colorrectal (CCR). Pero en el estadio III del cáncer, suele observarse una recidiva local o metastásica (50%). Por ello, en estas situaciones, siempre se considera el tratamiento complementario. Resulta difícil determinar cuál es la duración óptima del tratamiento de un supuesto trastorno. La quimioterapia complementaria para el CCR tiene una duración de seis meses. La elección de la duración óptima se basa en los estudios anteriores que usaron 5-fluorouracilo (5FU). En la última década, se publicaron los resultados de los más importantes ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre las diferentes pautas y duraciones de los tratamientos complementarios. Numerosos estudios compararon seis meses de quimioterapia con un tratamiento más prolongado. Por otro lado, un único estudio realizado por Chau y cols. comparó seis meses de quimioterapia con un tratamiento continuo de tres meses de duración. Sin embargo, la duración óptima del tratamiento con estos fármacos es cuestionable. Si bien la duración óptima de la quimioterapia en el CCR es muy importante, nunca tuvo una respuesta adecuada.

Objetivos

Para evaluar la duración óptima del tratamiento complementario, se realizó un metanálisis de todos los ECA que comparaban dos duraciones del tratamiento complementario, seis meses versus nueve a 12 meses.

Estrategia de búsqueda

Las publicaciones se identificaron en PubMed (28 febrero, 2009), Embase y en la Base de Datos Cochrane de Ensayos Clínicos Controlados (Cochrane Database of Clinical Controlled Trials) (CENTRAL) en la Cochrane Library 2009, número 1. También se analizaron los libros y las revisiones.
Se examinaron los resúmenes de las actas de reuniones anuales de la ASCO desde 1998 hasta 2009.

Criterios de selección

Pacientes con cáncer colorrectal resecado quirúrgicamente con alto riesgo de recidiva.

Obtención y análisis de los datos

Numerosos ECA compararon la quimioterapia con duraciones menores versus mayores, seis estudios de supervivencia global (SG) y siete estudios de supervivencia libre de recidiva(SLR), en 10 326 pacientes, edad promedio 63,1 años, con 9826 cánceres de colon y 500 cánceres de recto.

Resultados principales

Todos los tratamientos se basaron en el 5-FU. Se excluyeron dos estudios: un estudio epidemiológico y un estudio que comparaba el tratamiento continuo durante tres meses con la quimioterapia convencional durante seis meses. Este último se excluyó porque comparaba dos duraciones de seis meses o menos.
La duración de la quimioterapia menos prolongada (3-6 meses) comparada con la duración más prolongada (9-12 meses) no se asoció con una SLR inferior (RR = 0,96; IC del 95%: 0,90 a 1,02) y la SG (RR = 0,96; IC del 95%: 0,91-1,02).

Conclusiones de los autores

Este metanálisis confirmó que la duración de la quimioterapia complementaria del CCR no debe superar los seis meses. Una duración prolongada traería aparejado un beneficio inferior en el cociente de riesgos. Sin embargo, los resultados no favorecen ni las duraciones de tres meses ni las de seis. Estos resultados deberían tenerse en cuenta en el diseño de un futuro ECA que compare diferentes duraciones de tratamiento continuo.

Resumen en términos sencillos

La duración de la quimioterapia con 5FU como tratamiento complementario para el cáncer colorrectal no debería superar los seis meses.

El objetivo de esta revisión sistemática fue determinar la duración óptima de la quimioterapia. Actualmente, el parámetro de duración se basa en los estudios realizados en los años noventa, con especial énfasis en la determinación de la pauta óptima de tratamiento con 5FU, solo o combinado con ácido folínico o levamisol, y en la duración óptima del tratamiento complementario. Se compararon diferentes duraciones de los tratamientos basados en el 5FU: seis meses versus 9-12 meses. Una menor duración de la quimioterapia (3-6 meses) comparada con una duración más prolongada (9-12 meses) no se asoció con valores inferiores de supervivencia libre de recidiva ni de supervivencia global. En consecuencia, la duración de la quimioterapia basada en el 5FU como tratamiento complementario para el cáncer colorrectal puede reducirse a seis meses.

Un estudio recientemente publicado comparó tres meses de infusión continua de 5FU con seis meses de administración de 5FU en bolos, y se demostró el beneficio de la pauta de tratamiento de tres meses. Por lo tanto, los futuros estudios evaluarán la eficacia de una quimioterapia mas breve con el nuevo valor de referencia: FOLFOX (combinó oxaliplatino y dos días de 5FU continuo, bimestral) para reducir la neurotoxicidad del oxaliplatino.

Antecedentes

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo occidental. La cirugía sigue siendo el único tratamiento curativo del cáncer de colon, aunque muchos ensayos clínicos sugieren que la quimioterapia sistémica como tratamiento complementario podría mejorar la tasa de curación en pacientes con cáncer colorrectal. La quimioterapia para el cáncer colorrectal puede iniciarse ya sea como tratamiento complementario en pacientes con alto riesgo de recidiva (estadio II y, especialmente, estadio III), o en pacientes metastásicos. Quedan dudas acerca de la duración óptima de la quimioterapia en ambos casos. Generalmente, la quimioterapia dura seis meses pero el fundamento para elegir dicha duración en el tratamiento complementario se basa en estudios anteriores que emplearon 5FU O'Connell 1998. Sin embargo, la duración óptima de estas quimioterapias es cuestionable (Gibson 2006). Aunque la duración óptima de la quimioterapia en el CCR es una cuestión fundamental, nunca tuvo una respuesta adecuada.
En el marco de los tratamientos complementarios, los ensayos controlados aleatorios tienen como objetivo comparar diferentes duraciones de la quimioterapia con 5FU (entre tres meses y 12 meses). Actualmente, existe acuerdo acerca de la duración óptima de la quimioterapia complementaria de seis meses, basado en estudios publicados a fines de los 90, aunque las publicaciones recientes podrían cuestionar dicho consenso (Saini 2003). Sin embargo, los estudios complementarios que compararon la duración de la quimioterapia se basan principalmente en regímenes de 5FU y no utilizan oxaliplatino.

Objetivos

Evaluar la duración óptima de la quimioterapia complementaria en pacientes con cáncer colorrectal localizado, posterior a la resección curativa, a través de la comparación de dos duraciones diferentes de quimioterapia.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Criterios de inclusión:

Se consideraron ensayos controlados aleatorios (ECA) para la inclusión, sin restricción de idioma en las búsquedas electrónicas.
Los ensayos incluidos informaron una comparación de diferentes duraciones de la quimioterapia complementaria para el cáncer colorrectal.

Criterios de exclusión:

·Estudios no aleatorios
·Estudios de fase II
·Estudios retrospectivos
·Asociación del CCR con otros tipos de cáncer (cáncer no colorrectal) - Antecedentes de otros tipos de cáncer.

Tipos de participantes

Pacientes con resección quirúrgica de cáncer colorrectal no metastásico (estadio II y III) con alto riesgo de recidiva (estadio III de la enfermedad o estadio II con determinados factores de riesgos [p: patológicos] pT3 con perforación, oclusión, invasión linfática o venosa y pT4). Estos pacientes se trataron con regímenes de quimioterapia complementaria de diferentes duraciones.

Tipos de intervenciones

Ensayos controlados aleatorios abiertos que comparaban diferentes duraciones de 5-FU en pacientes con cáncer colorrectal no metastásico

Tipos de medida de resultado

Resultados primarios:
1. Supervivencia libre de recidiva
2. Supervivencia general

Resultados secundarios:
1. Efectos adversos inducidos por la quimioterapia, incluidas las limitaciones relacionadas con las diversas modalidades de evaluación de las reacciones medicamentosas adversas en los diferentes ensayos.

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Las publicaciones se identificaron mediante una búsqueda electrónica online en PUBMED, empleando simultáneamente dos palabras clave "colorectal cancer, duration of CT". La segunda búsqueda utilizó las siguientes palabras clave: "colon cancer, duration of chemotherapy : La tercera búsqueda, en el marco del tratamiento complementario usó las palabras "colorectal cancer, adjuvant CT duration". La consulta final incluyó "oral chemotherapy, duration of chemotherapy".

#16Search #7 and (#5 OR #6) Field: Title/Abstract, Limits: Randomized Controlled Trial
#8Search #7 and (#5 OR #6) Field: Title/Abstract
#15Search #14 NOT #8 Field: Title/Abstract
#14Search #11 AND #13 AND # 6 Field: Title/Abstract
#6Search duration Field: Title/Abstract
#13Search chemotherapy OR fluorouracil* Field: Title/Abstract
#12Search chemotherapy OR fluorouracil* OR Field: Title/Abstract
#11Search colorectal Field: Title/Abstract
#10Search #8 NOT #9 Field: Title
#9Search duration Field: Title
#7Search #1 AND (#2 OR #3 OR #4) Field: Title/Abstract
#5Search time factors Field: MeSH Terms
#4Search Neoadjuvant Therapy Field: MeSH Terms
#3Search Chemotherapy, Adjuvant Field: MeSH Terms
#2Search Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols Field: MeSH Terms
#1Search Colorectal Neoplasms Field: MeSH Terms

Además, se realizarán búsquedas en Embase y en la Base de Datos Cochrane de Ensayos Clínicos Controlados (CENTRAL).
Se examinarán los resúmenes de las actas de reuniones anuales de la ASCO desde 1998 hasta 2009.

A partir de la búsqueda preliminar en PubMed, se identificó una revisión de Chau 2006 que citaba cuatro estudios primarios (O'Connell 1998; Andre 2007; Chau 2005; Haller 2005).

Las referencias de artículos relevantes a favor de los antecedentes para esta revisión sistemática se hallaron en un libro de P. Rougier et H Bleiberg, en el capítulo acerca de la duración de la quimioterapia (Bleiberg 1998). Del último capítulo sobre "Adjuvant systemic treatment of colorectal cancer, duration of chemotherapy (Tratamiento sistémico complementario del cáncer colorrectal, duración de la quimioterapia)", también se identificó un estudio en curso de Dencausse (Dencausse 2002).

Obtención y análisis de los datos

Cada una de las publicaciones elegibles fue evaluada con una planilla de datos prediseñada. G. Des Guetz y B. Uzzan seleccionaron los artículos.

Dos autores (GDG y BU) evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos identificados, de acuerdo con la calidad de la ocultación de la asignación al azar y la descripción de los abandonos y los retiros, así como el cegamiento de los pacientes y los profesionales sanitarios involucrados en la intervención. Cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión. Se excluyeron los estudios que no eran ensayos controlados aleatorios con participantes adultos. Los estudios excluidos y las razones para su exclusión se resumen en la "Tabla de estudios excluidos".
Los datos se analizaron mediante el programa estadístico RevMan de análisis de Review Manager 5.

Para las medidas de resultado dicotómicas, se calcularon los odds ratio y los intervalos de confianza del 95%, mediante el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos fijos DerSimonian 1986. Las variables continuas se analizaron con el metanálisis de efectos fijos de las diferencias de medias (ponderadas, DMP). Las variables continuas se procesaron usando valores promedio y desvíos estándar. Cuando sólo estaban disponibles las medias y los rangos, se efectuó una estimación de la desviación estándar descrita en mayor detalle en la sección "Resultados".

Cuando fue posible, se tuvieron en cuenta los análisis de subgrupos de los resultados:

Se realizó un análisis de sensibilidad cada vez que se detectó heterogeneidad estadística.

Sesgo de publicación:
En el caso de hallar un número suficiente de ensayos, se evaluó el sesgo de publicación a través de gráficos en embudo.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos.

Resultados de la búsqueda

Tras la búsqueda electrónica online con PubMed, se obtuvieron 102 referencias sin limitación de ECA y 13 referencias a ECA.

Una revisión aportada por PUBMED sobre la duración de la quimioterapia complementaria Chau 2006citó dos artículos nuevos Andre 2003; Haller 2005 y un duplicado Saini 2003 a partir de la consulta en PubMed.

No se hallaron datos adicionales a partir del análisis de las actas de conferencias de la ASCO (1998 a 2009), excepto una actualización de un artículo publicado anteriormente Andre 2007, que originalmente se presentó en 2005.

Siete estudios independientes que incluían a 10 326 pacientes con una media de edad de 63,1 años, 4884 hombres, 5300 mujeres, pertenecientes a seis estudios (datos faltantes de Ito y cols.), incluyeron 9826 casos de cáncer de colon y 500 de recto. En el marco del tratamiento complementario, la clasificación de los pacientes según los factores pronóstico suele realizarse para definir más claramente el beneficio del tratamiento teniendo en cuenta el riesgo de recidiva. Los diferentes estudios usaron clasificaciones Duques y clasificaciones derivadas de la clasificación Duques (Astler-Coller) o la estadificación TNM para describir a los pacientes bajo tratamiento complementario. Los siete estudios incluían a 1721 pacientes en estadio II y a 8455 en estadio III (datos faltantes de Ito y cols. Ito 2000). Varios estudios incluían otros factores pronósticos como el grado Haller 2005; Chau 2005;Nakamura 2001, O'Connell 1998o complicaciones quirúrgicas Haller 2005; Andre 2007; O'Connell 1998.

Estudios incluidos

Para evitar la superposición de diferentes grupos de pacientes con duraciones de la quimioterapia más breves o más prolongadas entre los estudios, se decidió comparar las duraciones de la quimioterapia menores o igual a seis meses con duraciones superiores a seis meses (9-12 meses). Por lo tanto, las dos principales diferencias entre los grupos de estudio comparados fueron la duración y la modalidad de quimioterapia. En cuanto a los regímenes de quimioterapia, todos los tratamientos se basaron en el 5FU, pero las modalidades variaron de un estudio a otro. Se tuvieron en cuenta tres tipos de modulación con 5FU: infusión continua, infusión en bolos con ácido folínico o infusión en bolos con levamisol Andre 2007; Haller 2005 O'Connell 1998 . En los dos estudios japoneses, se compararon diferentes duraciones de 5FU oral (con Ftoraftur) Ito 2000 , Nakamura 2001

Las características principales de los pacientes incluidos en los cinco estudios elegibles Andre 2007; Haller 2005 , Ito 2000 , Nakamura 2001 , O'Connell 1998 además del ECA de Chau 2005con una modalidad atípica de administración de la quimioterapia y el estudio retrospectivo amplio de Neugut 2006se resumen en la Tabla 1. Ver Tabla 1

Finalmente, se seleccionaron cinco estudios para los análisis.

Estudios excluidos

Se excluyeron las referencias que no pertenecían a ECA o que no cumplían con los criterios de inclusión.

Se excluyó el estudio atípico de Chau 2005que comparaba una infusión prolongada de la quimioterapia de tres meses con una quimioterapia convencional de seis meses, y el estudio epidemiológico retrospectivo de Neugut 2006, dedicado principalmente a la duración óptima de la quimioterapia en pacientes de más de 65 años. Según el modelo de efectos fijos, no hubo heterogeneidad estadísticamente significativa. La inclusión del estudio retrospectivo amplio en el análisis de sensibilidad produjo heterogeneidad significativa.

Se requirieron datos adicionales de un artículo hallado en el libro de Rougier y cols. (Bleiberg 1998), con respecto al análisis estadístico (Dencausse 2002), y se solicitaron al autor principal, pero no se obtuvo respuesta. Dichos revisores asignaron al azar a los pacientes para recibir seis ó 12 meses de tratamiento con 5FU/leucovorina (5FU/LV), con o sin levamisol, aunque compararon los regímenes agrupados de seis y 12 meses de 5FU/LV con 12 meses de 5FU/LV más levamisol. No se informaron los datos individuales según la duración del tratamiento. Por lo tanto, no fue posible incluir este ensayo en esta revisión.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

Los análisis realizados no se basaron en un número adecuado de estudios para realizar un gráfico en embudo.

Asignación

Todos los estudios eran aleatorios (aunque Ito no mencionó explícitamente este dato (Ito 2000)), excepto Andre (Andre 2007), donde se usó una minimización para estratificar a los pacientes potencialmente aptos, valiéndose de un sistema de registro centralizado

Cegamiento

Todos los estudios eran abiertos.

Datos incompletos sobre los resultados de interés

En ambos estudios japoneses, muchos pacientes no recibieron el tratamiento programado; Andre 2007 y O'Connell 1998 utilizaron análisis por intención de tratar explícitos.

Efectos de las intervenciones

En ambos estudios japoneses, muchos pacientes no recibieron el tratamiento programado; Andre 2007 y O'Connell 1998 utilizaron análisis por intención de tratar explícitos.

Discusión

Resumen de los resultados principales

El metanálisis que evaluaba cinco ECA (tras excluir el estudio retrospectivo de Neugut 2006 y el estudio atípico de Chau 2005), la duración más breve de quimioterapia (3-6 meses) no predijo una mejor supervivencia libre de recidiva, SLR, (RR = 0,96; IC del 95%: 0,90-1,02 ; p = 0,17) (Figura 1) ni una menor supervivencia global, SG, (RR = 0,96; IC del 95%: 0,91-1,02 ; p = 0,22) (Figura 2) en comparación con una mayor duración de la quimioterapia (9-12 meses). Si bien la inclusión del ECA de Chau que comparaba tres meses de tratamiento con infusión continua y seis meses con infusión en bolos en un análisis de sensibilidad mejoró los resultados de la duración de la quimioterapia menos prolongada versus más prolongada, no se alcanzó una significación estadística.
Si se piensa en los efectos adversos, se observaron más estomatitis y diarreas de grado 3/4 con mayor duración de la quimioterapia y, por el contrario, menos estomatitis y diarreas de grado 3/4 con menor duración de la quimioterapia en los dos estudios opuestos, el tratamiento con 5FU de menor duración (tres meses, infusión continua) y el de mayor duración (12 meses, inyección en bolos). Las toxicidades fueron pobremente evaluadas en la mayoría de los estudios.

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas

La consulta de PubMed recabó ocho estudios que comparaban diversas duraciones de la quimioterapia. De los ocho estudios, uno debió ser reanalizado por completo a los fines del presente metanálisis Dencausse 2002 y uno Neugut 2006era un estudio retrospectivo que no se incluyó en el metanálisis.

La inclusión del estudio epidemiológico de Neugut 2006en el presente metanálisis introdujo heterogeneidad estadística, por tal motivo se decidió no incluir este estudio retrospectivo no aleatorio. El estudio se realizó con los archivos de pacientes extraídos de la base de datos SEER. Numerosos tipos de sesgo pueden explicar las diferencias entre este estudio y los restantes. Sólo aportó datos de la supervivencia global.

Un ECA comparó duraciones de la quimioterapia de tres y seis meses Chau 2005, administradas mediante diferentes métodos (infusión prolongada con una duración de tres meses e infusión intravenosa convencional durante seis meses). Se decidió excluir este último estudio del metanálisis, para evitar la superposición de las quimioterapias de duraciones más cortas y más prolongadas entre los estudios.

Los cinco ECA restantes no revelaron una heterogeneidad estadística que justificara el uso de un modelo de efectos fijos.

Las pruebas son bastante escasas (ambos estudios japoneses son pequeños y no aportan resultados importantes), sin embargo, la mayoría de los oncólogos aceptaron estos resultados, y consideran que la duración óptima de la quimioterapia complementaria para el cáncer colorrectal es de seis meses;

Paradójicamente, los valores óptimos de supervivencia libre de recidiva (SLR) se observaron en pacientes tratados durante tres meses con régimen continuo en el estudio de Chau 2005. Este estudio se caracterizó por una quimioterapia de infusión continua de tres meses de duración. Este único estudio no bastó para que los autores apoyaran los beneficios de la quimioterapia de corta duración, aunque tuvo varios aspectos notables. La quimioterapia se administró en dosis bajas de infusión continua, sin interrupciones en el transcurso de tres meses. Esta modalidad de administración plantea problemas prácticos tanto para las enfermeras como para los pacientes, además de las cuestiones económicas. La administración completamente continua fue posible gracias a la baja dosis diaria de 5FU y, en consecuencia, al metabolismo diario de esta baja dosis.

Calidad de las pruebas

Los cinco estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios. (Andre 2007)que usaron la minimización (un método aceptado para asignar a los pacientes sin asignación al azar formal según diversos factores pronósticos). Dos estudios, Andre 2007 y O'Connell 1998, realizaron análisis de intención de tratar. Ambos estudios japoneses eran de calidad deficiente; hubo un gran número de violaciones del protocolo y cruzamientos relacionados con la duración de la quimioterapia. Dos estudios japoneses compararon diferentes duraciones de la quimioterapia oral basada en la UFT. Sin embargo, estos estudios no contribuyeron demasiado debido a los pequeños tamaños de la muestra (el estudio Ito asignó al azar a 155 pacientes) y a los amplios intervalos de confianza. Sin embargo, cabe destacar que la capecitabina en el estudio X-Act reveló una superioridad en cuanto a la toxicidad y, en menor medida, en cuanto a la eficacia comparada con el 5FU en bolos.

Si bien cada uno de los estudios del metanálisis no se calificó con una puntuación de calidad, los dos estudios japoneses de calidad inferior no contribuyeron en gran medida con los resultados, y los tres ECA restantes eran de calidad adecuada o similar.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión

Es poco probable que hubiera sesgo de publicación.

En los años ochenta y comienzos de los noventa, el debate sobre la quimioterapia se centró principalmente en la modalidad de administración del 5FU. Por lo tanto, la quimioterapia se basó en el 5FU potenciado con ácido folínico o levamisol solo o combinado. También se evaluaron dos modalidades de infusión intravenosa (i.v.) de 5FU, en bolos o continua. Los diferentes grupos comparados en los ECA difirieron no solo en cuanto a la duración de la quimioterapia, sino también en cuanto a la modalidad de administración del 5FU. Por lo tanto, ciertos ensayos usaron un diseño factorial de 2x2.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

El metanálisis de todos los ensayos controlados aleatorios publicados que comparan dos duraciones de la quimioterapia complementaria para el cáncer colorrectal no halló un beneficio sino un leve perjuicio relacionado con la prolongación de dicho tratamiento más allá de los seis meses, en el marco de la administración intravenosa de 5FU en bolos. Sin embargo, no fue posible comparar los efectos de las duraciones de la quimioterapia de tres o seis meses, porque el estudio que favoreció la duración de tres meses usó una infusión venosa prolongada y, por lo tanto, la influencia relativa de ambos factores (duración y modalidad de administración de la quimioterapia) no pudo evaluarse de forma independiente.


Implicaciones para la investigación

Estos resultados podrían ayudar a diseñar los futuros ECA que comparen diferentes duraciones de la quimioterapia continua, como la capecitabina o la infusión continua de 5FU. Un estudio internacional (estudio IDEA), actualmente abierto para el reclutamiento incluirá a 10 500 pacientes (estudio de equivalencia) y comparará tres meses y seis meses de quimioterapia basada en el oxaliplatino. Los futuros ensayos clínicos que investiguen la duración exacta de la quimioterapia deberían tener en cuenta los factores pronósticos.


Agradecimientos

Se agradece a la Dra. Mathilde Tardieu (residente) la colaboración con la traducción del texto.

Datos y análisis

Comparación 1. Supervivencia global (SG)

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Supervivencia general

5

Cociente de riesgos (efectos fijos, IC del 95%)

0.96 [0.91, 1.02]



Comparación 2. Supervivencia libre de recidiva (SLR)

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Supervivencia libre de recidiva

5

Cociente de riesgos (efectos fijos, IC del 95%)

0.96 [0.90, 1.02]



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 2, 2008
Primera publicación de la revisión: Número 1, 2010

Contribuciones de los autores

G. Des Guetz, cancerólogo y B. Uzzan, farmacólogo y experto en metodología, redactaron el protocolo. G. Des Guetz, el promotor de dichos metanálisis, redactó el protocolo, leyó los artículos seleccionados (con énfasis en los aspectos clínicos y oncológicos) en colaboración con BU (con énfasis en los aspectos clínicos y metodológicos). GDG y BU tomaron decisiones sobre la inclusión o rechazo de cada artículo apto en cada uno de los metanálisis (contexto metastásico y de tratamiento complementario) y fueron los principales contribuyentes de la presente revisión sistemática.
El Dr. P. NICOLAS, farmacólogo y estadista, descargó el programa RevMan 5 (el software para administrar revisiones y protocolos) y recabó los datos numéricos necesarios para los cálculos estadísticos, participó en las decisiones de inclusión de artículos, la elección del método estadístico óptimo para responder a cada cuestión, proporcionó los resultados en cuadros y cifras y elaboró diapositivas para la exposición oral.
El Dr. J.F. MORERE, oncólogo y el Dr. G. PERRET, farmacólogo, proporcionaron supervisión y orientación para el presente trabajo y participaron en la redacción del texto de la revisión.

Declaraciones de interés

Ninguno conocido.

Información de contacto

Authors: Gaëtan Des Guetz1, Bernard Uzzan2, Jean-Francois Morere1, Gerard Perret2, Patrick Nicolas2


1Hospital Avicenne, Oncology, 125 Rue de Stalingrad, Bobigny, France

2Hospital Avicenne, Pharmacology, 125 Rue de Stalingrad, Bobigny, France

Contact: Gaëtan Des Guetz1 Gaetan.des-guetz@wanadoo.fr. Editorial group: Cochrane Colorectal Cancer Group (HM-COLOCA)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Andre 2007 {published data only}

André T. Phase III Study Comparing a Semimonthly With a Monthly Regimen of Fluorouracil and Leucovorin As Adjuvant Treatment for Stage II and III Colon Cancer Patients: Final Results of GERCOR C96.1. J Clin Oncol 2007; 25(24): 3732-8.

Haller 2005 {published data only}

Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, O'Rourke MA, Frontiera MS, Jackson DV, Mayer RJ. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005; 23(34): 8671-8678.

Ito 2000 {published data only}

Ito K, Kato T, Koike A, Miura K, Yamaguchi A, Sakou T, Takagi H. Optimum duration of oral adjuvant chemotherapy of HCFU for colorectal cancer; review of 5-year follow-up.. Anticancer Res 2000; 20(6C): 4681-6.

Nakamura 2001 {published data only}

Nakamura T, Ohno M, Tabuchi Y, Kamigaki T, Fujii H, Yamagishi H, Kuroda Y, Kansai Carmofur Study Group. Optimal duration of oral adjuvant chemotherapy with Carmofur in the colorectal cancer patients: the Kansai Carmofur Study Group trial III.. Int J Oncol 2001; 19(2): 291-8.

O'Connell 1998 {published data only}

O'Connell MJ, Laurie JA, Kahn M, Fitzgibbons RJ, Erlichman C, Shepherd L, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998; 16(1): 295-300.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Chau 2005 {published data only}

Chau I, Norman AR, Cunningham D, Tait D, Ross PJ, Iveson T, Hill M, Hickish T, Lofts F, Jodrell D, Webb A, Oates JR. A randomised comparison between 6 months of bolus fluorouracil/leucovorin and 12 weeks of protracted venous infusion fluorouracil as adjuvant treatment in colorectal cancer.. Ann Oncol 2005; 16(4): 549-557.

Neugut 2006 {published data only}

Neugut AI, Matasar M, Wang X, McBride R, Jacobson JS, Tsai WY, Grann VR, Hershman DL. Duration of adjuvant chemotherapy for colon cancer and survival among the elderly. J Clin Oncol 2006; 24(15): 2368-2375.

Referencias adicionales

Andre 2003

Andre T, Colin P, Louvet C, Gamelin E, Bouche O, Achille E, Colbert N, Boaziz C, Piedbois P, Tubiana-Mathieu N, Boutan-Laroze A, Flesch M, Buyse M, de Gramont A. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial.. J Clin Oncol 2003; 21(15): 2896-2903.

Bleiberg 1998

Bleiberg H, Rougier P, Wilke HJ. Management of Colorectal Cancer. London: Martin Dunitz, 1998.

Chau 2006

Chau I, Cunningham D. Adjuvant therapy in colon cancer - what, when and how?. Ann Oncol 2006; 17(9): 1347-1359.

Dencausse 2002

Dencausse Y, Hartung G, Sturm J, Kopp-Schneider A, Hagmuller E, Wojatschek C, Lindemann H, Fritze D, Queisser W. Adjuvant chemotherapy in stage III colon cancer with 5-fluorouracil and levamisole versus 5-fluorouracil and leucovorin.. Onkologie 2002; 25(5): 426-30.

DerSimonian 1986

DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7(3): 177-188.

Gibson 2006

Gibson TB, Grothey A. Do all patients with metastatic colorectal cancer need chemotherapy until disease progression?. Clin Colorectal Cancer 2006; 6(3): 196-201.

Saini 2003

Saini A, Norman AR, Cunningham D, Chau I, Hill M, Tait D, et al. Twelve weeks of protracted venous infusion of fluorouracil (5-FU) is as effective as 6 months of bolus 5-FU and folinic acid as adjuvant treatment in colorectal cancer. Br J Cancer 2003; 88(12): 1859-65.

Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Andre 2007

Methods

RCT(minimization). 2X2 factorial design

Participants

surgically resected colorectal cancer

Interventions

6 months treated versus 9 months

LV5FU 2 (5FU bolus 400 mg/m2 then 600 mg/m2 for 22h d1, d2) every 2 weeks versus FULV each month d1-d5, 400mg/m2

Outcomes

RFS and OS

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Blinding?
All outcomes

No

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

Intention to treat (ITT) analysis.

Free of other bias?

Yes



Haller 2005

Methods

RCT

Participants

surgically resected colorectal cancer

Interventions

low dose LV + 5FU 425 mg/m2 bolus d1-d5 each month (6 cycles) +/-levamisole vs

high dose LV + 5FU 500mg/m2 bolus weekly for 8 months

vs levamisole + 5FU 450 mg/m2 bolus d1-d5 then once weekly for a year

Outcomes

RFS and OS

Notes



Ito 2000

Methods

RCT

Participants

surgically resected colorectal cancer

Interventions

HCFU per os 8 mg/kg/d for 3 months versus 12 months

Outcomes

RFS and OS

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Centralized registration

Allocation concealment?

Yes

randomisation in one centre

Blinding?
All outcomes

No

Free of other bias?

No



Nakamura 2001

Methods

RCT

Participants

surgically resected colorectal cancer

Interventions

Carmofur per os 6 months versus 12 months

Outcomes

RFS and OS

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Centralized registration

Allocation concealment?

Yes

computer randomisation

Blinding?
All outcomes

No

Free of other bias?

No



O'Connell 1998

Methods

RCT. 2X2 factorial design

Participants

surgically resected colorectal cancer

Interventions

5FU weekly (450 mg/m2) vs 5FU (370 mg/m2) bolus for 5 days every 5 week

6 months vs 12 months

Outcomes

RFS and OS

Notes

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Allocation concealment?

Yes

Blinding?
All outcomes

No



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Chau 2005

comparison between 3 months and 6 months treatment. Protracted infusion

Neugut 2006

Retrospective epidemiological study



Table 1. characteristics of studies

Author

Reference

Year of publication

N

(M/F)

Age (median)

Primary Tumor

Colon/ rectum

Stage

II/III

Durations compared

(Nb patients)

Chemotherapy Protocols

Total number of Relapses

Short/Long

Total number of deaths

Short/Long

Toxicity

HALLER

3561

(1944/1617)

63.7

2732/773

694/2867

6 months (1577) vs 12 months (835)

8 months excluded

low dose LV + 5FU +/-levamisole vs high dose LV + 5FU bolus weekly for 8 months vs levamisole + 5FU bolus weekly

829/468

780/435

ND

ANDRE

905

(489/416)

60

ND

389/516

6 months (454) vs 9 months (451)

LV/5FU2 vs FULV

128/123

57/75

Less toxicity for LVFU2

NAKAMURA

293

(152/141)

< 75

275/5

156/136

6 months (150) vs 12 months (143)

oral carmofur

47/49

39/49

ND

ITO

144

< 75

ND

3 months (69) vs 12 months (75)

HCFU oral (8 mg/kg/j) .

22/24

18/16

Side effects : n=23 : 10  (3 mo) vs 13 (12 mo).

O'CONNELL

891

(454/437)

65

647/268

157/733

6 months (445) vs 12 months (446)

5FU weekly (450 mg/m2) vs 5FU (370 mg/m2) bolus for 5 days every 5 weeks

170/170

160/167

more grade 3/4 diarrhea and stomatitis. for longer duration

No difference for grade 3/4 leucopenia

CHAU

801

(431/370)

62.5

685/84

325/470

3 months vs (397) 6 months (404)

5FU/LV (Mayo Clinic) versus  5FU (300 mg/m2/d continuous

104/127

99/121

Less toxicity for short treatment (diarrhea, nausea, vomiting, alopecia, neutropenia, anemia, thrombopenia but more hand/foot syndromes)

NEUGUT

3733 (1414/2319)

> 65

ND

0/3733

1-4 months (488) vs 5-7 months (1091)

5FU

ND/ND

154/188

ND



Figuras

Figure 1

Forest plot of comparison: 2 Overall survival (OS), outcome: 2.1 Overall survival.


Figure 1


Figure 2

Forest plot of comparison: 1 Relapse free survival (RFS), outcome: 1.1 Relapse free survival.


Figure 2


Analysis 1.1

Comparison 1 Overall survival (OS), Outcome 1 Overall survival.


Analysis 1.1


Analysis 2.1

Comparison 2 Relapse free survival (RFS), Outcome 1 Relapse free survival.


Analysis 2.1