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Pentoxifilina para la hepatitis alcohólica
Kate Whitfield, Andrea Rambaldi, Jørn Wetterslev, Christian Gluud
Esta revisión debería citarse como: Kate Whitfield, Andrea Rambaldi, Jørn Wetterslev, Christian Gluud. Pentoxifilina para la hepatitis alcohólica (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 4 Art no. CD007339. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Resumen

Antecedentes

La hepatitis alcohólica es una enfermedad potencialmente mortal, con una mortalidad promedio de aproximadamente el 40%. No existe un tratamiento efectivo ni ampliamente aceptado para la hepatitis alcohólica. Aunque la pentoxifilina se utiliza para tratar la hepatitis alcohólica no se ha realizado una revisión sistemática para evaluar sus efectos.

Objetivos

Evaluar los beneficios y los riesgos de la pentoxifilina para la hepatitis alcohólica.

Estrategia de búsqueda

Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) , Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, clinicaltrials.gov y se realizaron búsquedas de texto completo hasta agosto 2009. Se estableció contacto con fabricantes y autores.

Criterios de selección

Se seleccionaron para inclusión todos los ensayos clínicos aleatorios en participantes con hepatitis alcohólica que compararan pentoxifilina con control.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Para el análisis estadístico de los datos dicotómicos en RevMan se utilizó el cociente de riesgos (CR), y para los resultados continuos se utilizó la diferencia de medias (DM), ambos con los intervalos de confianza (IC) del 95%. También se utilizó el análisis secuencial de los ensayos para el análisis estadístico de los datos dicotómicos y continuos, con el fin de controlar el error aleatorio. Cuando sólo hubo datos disponibles para un ensayo se utilizó la prueba exacta de Fisher o la prueba t de Student.

Resultados principales

Se incluyeron cinco ensayos con 336 participantes asignados al azar. Murieron 105 participantes (31%). De los cinco ensayos incluidos, cuatro (80%)tenían un alto riesgo de sesgo. El metanálisis de los cinco ensayos mostró que la pentoxifilina redujo la mortalidad, comparada con el control (CR 0,64; IC del 95%: 0,46 a 0,89). Sin embargo, este resultado no fue apoyado por el análisis secuencial de los ensayos, que ajusta para las pruebas múltiples sobre datos acumulativos. Además se consideró que cuatro de los cinco ensayos tuvieron un alto riesgo de sesgo, lo que favorece una sobrestimación del efecto de la intervención. El metanálisis mostró que la pentoxifilina redujo la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos debida al síndrome hepatorrenal (CR 0,40; IC del 95%: 0,22 a 0,71), pero el análisis secuencial de los ensayos no apoyó este resultado. Los datos de un ensayo indican que la pentoxifilina puede aumentar la aparición de eventos adversos graves y no graves, comparada con el control.

Conclusiones de los autores

Los datos actuales disponibles pueden indicar un posible efecto positivo de la intervención con pentoxifilina sobre la mortalidad por todas las causas y la mortalidad debida al síndrome hepatorrenal y, por otra parte, un aumento de los eventos adversos graves y no graves. Sin embargo, las pruebas no son sólidas; no es posible establecer conclusiones con respecto a si la pentoxifilina tiene un efecto positivo, negativo o neutral en los participantes con hepatitis alcohólica.

Resumen en términos sencillos

No existen pruebas suficientes para establecer conclusiones sobre el efecto de la pentoxifilina en los pacientes con hepatitis alcohólica

La hepatitis es la lesión inflamatoria del hígado. El alcohol es tóxico para el hígado y demasiado alcohol puede provocar hepatitis alcohólica. La forma grave de hepatitis alcohólica es potencialmente mortal. Según las mejores pruebas disponibles actualmente no es posible apoyar ni rechazar el uso de la pentoxifilina como tratamiento para la hepatitis alcohólica. Se encontraron cinco ensayos aleatorios que incluyeron 336 participantes; la mitad recibió pentoxifilina y la otra mitad recibió placebo o ninguna intervención. Aunque se realizó esta revisión sistemática y los análisis estadísticos correspondientes, no fue posible mostrar pruebas sólidas de los efectos beneficiosos de la pentoxifilina sobre la mortalidad ni sobre las complicaciones de las enfermedades hepáticas en los pacientes con hepatitis alcohólica. La pentoxifilina pareció provocar más efectos secundarios graves y no graves. Para ayudar a decidir si la pentoxifilina se debe utilizar o no para tratar la hepatitis alcohólica, se necesitan ensayos clínicos aleatorios grandes bien diseñados y bien realizados, con datos a corto plazo (menos de un mes) y a largo plazo (más de un mes) sobre los beneficios y los daños.

Antecedentes

La ingestión excesiva y crónica de alcohol puede provocar hepatitis alcohólica. La hepatitis es la lesión al hígado y puede ser provocada por las toxinas presentes en el alcohol. La hepatitis alcohólica grave tiene una gama amplia de síntomas clínicos que incluyen fiebre, aumento de volumen hepático, hemorragia gastrointestinal e ictericia (Madhotra 2003; Ceccanti 2006). Con frecuencia se cita que la mortalidad en los pacientes con hepatitis alcohólica grave es de hasta el 60% (Hardison 1966). Sin embargo, la información fidedigna y actualizada con respecto a la mortalidad alcohólica asociada con la hepatitis no está fácilmente disponible. Los datos de una revisión Cochrane sobre ensayos clínicos aleatorios con glucocorticosteroides para la hepatitis alcohólica de los últimos 35 años indican que la mortalidad en el grupo de participantes de ninguna intervención o placebo fue de aproximadamente el 40% (Rambaldi 2009).

Los agentes terapéuticos utilizados para la hepatitis alcohólica incluyen los glucocorticosteroides y, como un tratamiento más experimental, los inhibidores del factor de necrosis tumoral (Madhotra 2003; Rongey 2006). Actualmente, los glucocorticosteroides son el tratamiento más frecuente para la hepatitis alcohólica grave y son recomendados por el American College of Gastroenterology (McCullough 1998). Sin embargo, la efectividad de los glucocorticosteroides como tratamiento para la hepatitis alcohólica es polémica porque los metanálisis de los ensayos clínicos aleatorios han producido resultados contradictorios (Imperiale 1990; Poynard 1991; Christensen 1995; Gluud 2001; Rambaldi 2009).

La pentoxifilina es un derivado de la xantina; uno de sus efectos es que actúa como un inhibidor débil de la citocina, el factor de necrosis tumoral. El factor de necrosis tumoral y otras citocinas tienen una función importante en la fisiopatología de las enfermedades hepáticas alcohólicas (McClain 1989; Levistsky 2004). Algunos ensayos clínicos aleatorios informaron que la pentoxifilina reduce la insuficiencia renal en los participantes con hepatitis alcohólica grave (McHutchison 1991; Akriviadis 2000; Sidhu 2006). De estos ensayos dos informaron una mejoría a corto plazo en la supervivencia en los participantes con hepatitis alcohólica grave (McHutchison 1991; Akriviadis 2000). Sin embargo, un ensayo clínico aleatorio de pentoxifilina para la cirrosis hepática avanzada informó un análisis de subgrupos de los participantes con hepatitis alcohólica aguda grave e indicó que la pentoxifilina no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad (Lebrec 2007).

No fue posible identificar revisiones sistemáticas ni metanálisis sobre la pentoxifilina para la hepatitis alcohólica. Por lo tanto, se realizó esta revisión sistemática por el Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group).

Objetivos

Evaluar los beneficios y los daños de la pentoxifilina versus placebo o ninguna intervención en participantes con hepatitis alcohólica.

Métodos

Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión

Tipos de estudios

Se consideraron para su inclusión los ensayos clínicos aleatorios independientemente del cegamiento, el idioma, el año o el estado de publicación. Para la evaluación del daño también se consideraron los estudios cuasialeatorios y los estudios observacionales.

Tipos de participantes

Se incluyeron participantes con hepatitis alcohólica, es decir, pacientes con hepatitis alcohólica que cumplieron los criterios de inclusión de cada ensayo.

Tipos de intervenciones

Se incluyeron ensayos que administraron pentoxifilina en cualquier dosis o duración versus placebo o ninguna intervención. Se incluyó un ensayo que utilizó tratamiento estándar como una cointervención en ambos grupos (Lebrec 2007).

Tipos de medida de resultado

Medidas de resultado primarias

  1. Mortalidad por todas las causas y mortalidad relacionada con trastornos hepáticos.

Medidas de resultado secundarias

  1. Morbilidad relacionada con trastornos hepáticos (p.ej., ascitis, hemorragia de las várices, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal, etc.).

  2. Bioquímica y función hepática y renal (p.ej. bilirrubina sérica, tiempo de protrombina [TP], albúmina sérica, aspartato aminotransferasa [AST] sérica, alanina aminotransferasa [ALT] sérica, fosfatasa alcalina [FA] sérica, gammaglutamiltransferasa [GGT] sérica).

  3. Histología hepática

  4. Eventos adversos (como los definieron los autores de los ensayos o según la International Conference on Harmonisation guideline for Good Clinical Practice (ICH-GCP 1996)).

  5. Calidad de vida.

  6. Medidas de resultado post hoc, niveles de FNT (éste no fue un análisis planificado previamente).

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) (Gluud 2009), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, y Clinical Trials.gov (Royle 2003). Las estrategias de búsqueda y la duración de las búsquedas se proporcionan en el Apéndice 1. Se utilizaron las listas de referencias de los estudios identificados para obtener ensayos clínicos adicionales.

Se estableció contacto con los autores de los ensayos identificados y las compañías farmacéuticas involucradas en la producción de productos de pentoxifilina para solicitarles detalles con respecto a ensayos clínicos adicionales.

Obtención y análisis de los datos

La revisión se realizó según el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins 2008) y en el Módulo del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group Module) (Gluud 2009).

Identificación de ensayos

Dos autores (KW y AR), de forma independiente, identificaron los ensayos para su inclusión. En la primera ronda de selección se evaluaron los títulos y los resúmenes y se excluyeron los artículos no relevantes. En la segunda ronda de selección se evaluó el texto completo de los artículos y se seleccionaron los que cumplieron con los criterios de inclusión. También se enumeran los ensayos excluidos con los motivos para su exclusión (Características de los estudios excluidos).

Extracción de los datos

Se extrajeron los datos de los ensayos de forma independiente (KW y AR) y las diferencias de opinión se resolvieron mediante discusión con CG. Se extrajeron los siguientes datos:

Publicación

  1. Año de publicación.

  2. Año del ensayo.

  3. Primer autor

  4. Idioma

  5. País.

  6. Número de participantes

Diseño del ensayo

  1. Criterios de inclusión/exclusión

  2. Dosis de pentoxifilina (vía de administración, frecuencia, duración).

  3. Placebo o ninguna intervención.

  4. Cointervenciones.

  5. Medidas de resultado (como se definieron anteriormente).

  6. Periodo de seguimiento.

  7. Calidad metodológica (como se describió anteriormente).

  8. Cálculo del tamaño de muestra.

  9. Análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis).

Características de los participantes, diagnóstico e intervenciones

  1. Características de los participantes del ensayo y de los participantes excluidos del ensayo (media o mediana de la edad, proporción de sexos, duración de la hepatitis alcohólica, gravedad de la hepatitis alcohólica [la hepatitis alcohólica se consideró grave si el paciente tuvo una puntuación de Maddrey de 32 al menos o presencia de encefalopatía hepática espontánea] (Maddrey 1978), consumo de alcohol, otras características iniciales según las describieron los autores del ensayo).

  2. Desarrollo de características y complicaciones clínicas.

  3. Bioquímica y función hepática y renal (como se describió anteriormente).

  4. Histología hepática

  5. Eventos adversos (como se citaron anteriormente).

  6. Calidad de vida.

Se estableció contacto con los autores del ensayo para aclarar u obtener cualquier información faltante o no descrita claramente en el ensayo publicado. Se consideraron las variables de confusión potenciales mediante el examen de las características iniciales de los participantes.

Evaluación del riesgo de sesgo

Debido al riesgo de sobrestimación de los efectos de la intervención en los ensayos aleatorios con alto riesgo de sesgo (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Wood 2008), KW y AR evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos, sin enmascaramiento de los nombres de los ensayos. Se siguieron las instrucciones detalladas en el Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Higgins 2008) y del Módulo del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group Module (Gluud 2009).

El riesgo de sesgo de los ensayos clínicos aleatorios se evaluó mediante cinco componentes: generación de la secuencia; ocultación de la asignación; cegamiento; procesamiento de los datos de resultado incompletos, es decir, seguimiento; y el informe selectivo de resultados. También se extrajeron los datos relacionados con cualquier otro sesgo, p.ej., interrupción temprana, desequilibrio inicial, fuente de financiamiento. Los componentes del riesgo de sesgo se evaluaron de acuerdo a las definiciones a continuación.

En caso de no estar disponible información relevante en el ensayo publicado, se estableció contacto con los autores para evaluar los ensayos correctamente.

Generación de secuencia

  • Adecuada, si la generación de la secuencia se logró mediante la generación de números aleatorios por un sistema informático o en una tabla de números aleatorios. La extracción a la suerte, tirar una moneda al aire, barajar cartas y tirar dados son adecuados si se realizan por un árbitro independiente.

  • Incierta, si el ensayo fue descrito como aleatorio, pero no se describió el método que se utilizó para la generación de la secuencia de asignación.

  • Inadecuada, si el método de generación de la secuencia no es, o pudiera no ser, aleatorio. Los estudios cuasialeatorios que utilizan fechas, nombres o el número de ingreso para asignar a los pacientes no son adecuados y se excluyeron para la evaluación de los beneficios, pero no de los daños.

Ocultación de la asignación

  • Adecuada, sí la asignación se controló en una unidad central independiente de la asignación al azar, o se usaron sobres opacos cerrados o similares, para que las asignaciones de las intervenciones no se puedan prever con anterioridad a, o durante, el reclutamiento.

  • Incierta, sí el ensayo se describió como aleatorio pero no se describió el método utilizado para ocultar la asignación; por lo que las asignaciones pueden haber sido previstas con anterioridad o durante el reclutamiento.

  • Inadecuada, sí los investigadores que asignaron los participantes conocían la secuencia de asignación o si el estudio era cuasialeatorio. Los estudios cuasialeatorios se excluyeron de la evaluación de los beneficios pero no de los daños.

Cegamiento

  • Adecuado, sí el ensayo se describió como doble ciego y se describió el método de cegamiento, por lo que el conocimiento de la asignación se previno adecuadamente durante el ensayo.

  • Incierto, sí el ensayo se describió como doble ciego pero no se describió el método de cegamiento, por lo que el conocimiento de la asignación fue posible durante el ensayo.

  • No realizado, sí el ensayo no fue doble ciego, por lo que la asignación se conocía durante el ensayo.

Datos incompletos sobre los resultados de interés

  • Adecuado, sí fue descrito el número y las razones de los abandonos y los retiros en todos los grupos de intervención, o si se especificó que no hubo abandonos ni retiros.

  • Incierto, sí el informe dio la impresión de que no hubo abandonos ni retiros, pero no se especificó esta información.

  • Inadecuado, sí no se describieron el número ni los motivos de los abandonos y los retiros.

Informe selectivo de resultados

  • Adecuado, sí se informan las medidas de resultado predefinidas, o clínicamente pertinentes y razonablemente esperadas.

  • Poco claro, sí no se informan todas las medidas de resultado predefinidas o clínicamente pertinentes y razonablemente esperadas, o no se informan completamente, no está claro si los datos sobre estas medidas de resultado se registraron o no.

  • Inadecuado, sí no se informaron una o más medidas de resultado clínicamente pertinentes y razonablemente esperadas; los datos sobre estas medidas de resultado tenían probabilidad de haberse registrado.

Otros sesgos

Interrupción temprana

  • Adecuada, sí se informó el cálculo del tamaño de muestra y el ensayo no se interrumpió ni se interrumpió de forma temprana por una regla de interrupción formal en un punto donde era baja la probabilidad de observar un efecto extremo de la intervención debido al azar.

  • Incierta, sí no se informó el cálculo del tamaño de muestra ni está claro si el ensayo se interrumpió en forma temprana o no.

  • Inadecuada, sí el ensayo se interrumpió de forma temprana debido a una regla de interrupción informal o si el ensayo se interrumpió en forma temprana por una regla de interrupción formal en un punto donde había altas probabilidades de observar un efecto extremo de la intervención debido al azar).

Desajuste del valor inicial

  • Adecuado, sí no había desajuste del valor inicial en características importantes.

  • Incierto, sí no se informaron las características de los valores iniciales.

  • Inadecuado, sí hubo desajuste del valor inicial por casualidad o debido a la exclusión desequilibrada después de la asignación al azar.

Fuente de financiación

  • Sin riesgo de sesgo por fines de lucro, sí las fuentes de financiación de los ensayos no provenían de partes con posibles conflictos de interés (p.ej., fabricante de pentoxifilina).

  • Incierto, no estaba clara la fuente de financiación.

  • Riesgo de sesgo por fines de lucro, sí el ensayo fue patrocinado por un fabricante del fármaco.

Se consideraron con bajo riesgo de sesgo los ensayos que tenían una generación adecuada de la secuencia de asignación, una ocultación adecuada de la misma, un cegamiento adecuado, un procesamiento adecuado de los datos de resultado incompletos y un informe selectivo de resultados adecuado. Los ensayos con uno o más componentes de calidad incierto o inadecuado se consideraron ensayos con alto riesgo de sesgo (Gluud 2009).

Análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis)

Los datos se analizaron según el principio de intención de tratar, mediante el cual todos los participantes ingresados (o asignados al azar) en cada ensayo se incluyeron en el análisis. Los pacientes que se perdieron durante el seguimiento se consideraron inicialmente supervivientes. Además, se realizaron posteriormente análisis de sensibilidad mediante los cuales los participantes perdidos durante el seguimiento se analizaron según los diferentes escenarios posibles de resultado. Los análisis de sensibilidad se describen a continuación.

Métodos estadísticos

Su utilizó el programa informático estadístico RevMan 5, proporcionado por la Colaboración Cochrane (RevMan 2008). Se calculó el cociente de riesgos (CR) con un intervalo de confianza (IC) del 95% para las variables dicotómicas, y se utilizó la diferencia de medias (DM) con el IC del 95% para las variables continuas, mediante el modelo de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) y el modelo de efectos fijos (DeMets 1987) con el nivel de significación menor o igual a p 0,05. Cuando hubo discrepancias en la significación estadística de los resultados entre los dos modelos se informaron los resultados de ambos; de lo contrario se presentaron solamente los resultados del modelo de efectos fijos. La presencia de heterogeneidad estadística se exploró mediante la prueba de ji cuadrado con una significación menor o igual a p 0,1 y la heterogeneidad se midió con I 2 (Higgins 2002). Cuando sólo hubo datos disponibles para un ensayo se utilizó la prueba exacta de Fisher (Fisher 1922) para los datos dicotómicos y la prueba t de Student (Student 1908) para los datos continuos.

Análisis secuencial de los ensayos

Para controlar el riesgo de error aleatorio se realizó un análisis secuencial de los ensayos para los resultados dicotómicos mortalidad por todas las causas, morbilidad relacionada con trastornos hepáticos y síndrome hepatorrenal, así como para los resultados continuos factor de necrosis tumoral, bilirrubina sérica y creatinina sérica (Brok 2008; Brok 2008a; Thorlund 2008; Wetterslev 2008).

Análisis de subgrupos

Se realizaron análisis de subgrupos con los ensayos con bajo riesgo de sesgo comparados con los ensayos con alto riesgo de sesgo (como se describió anteriormente). La comparación de los efectos de la intervención se realizó con la prueba de interacción (Altman 2003). Se intentó realizar análisis de subgrupos con los participantes con hepatitis alcohólica grave comparados con los participantes con hepatitis alcohólica leve; sin embargo, no fue posible ya que todos los participantes presentaban la forma grave de la enfermedad.

Análisis de sensibilidad

El efecto de los datos de resultado que faltaban sobre la medida de resultado primaria mortalidad por todas las causas se evaluó mediante la aplicación de un número de diferentes escenarios a los análisis por intención de tratar (intention-to-treat analyses). Estos escenarios son descritos en el Móduo del Grupo Cochrane Hepato-Biliar (Gluud 2009) y se definen de la siguiente manera:

  1. Análisis de mal resultado: supone que murieron todos los participantes con datos que faltaban (de cualquiera de los grupos).

  2. Análisis de buen resultado: supone que ninguno de los participantes con datos que faltaban (de cualquiera de los grupos) murió.

  3. Caso extremo que favorece a la pentoxifilina: supone que ninguno de los participantes con datos faltantes del grupo de pentoxifilina murió, mientras que todos los del grupo control murieron.

  4. Caso extremo que favorece el control: supone que todos los participantes con datos faltantes del grupo de pentoxifilina murieron, mientras que ninguno del grupo control murió.

Exploración del sesgo

Se intentó utilizar los gráficos en embudo (funnel plot) para conocer la probabilidad de sesgo en el metanálisis. La asimetría en un gráfico en embudo (funnel plot) puede indicar, por ejemplo, alto riesgo de varios tipos de sesgo, incluido el sesgo de publicación (Begg 1994; Egger 1997). Sin embargo, la asimetría en un gráfico en embudo (funnel plot) sola no es un indicador preciso de la presencia de sesgo (Rücker 2008). Una prueba de arco de seno (arcsine test) recientemente propuesta es un indicador más preciso de la presencia o ausencia de sesgo (Rücker 2008). Si hubiera ocurrido asimetría en el gráfico en embudo (funnel plot), se planificó realizar la prueba de arco de seno para determinar si el sesgo está presente o no. No se realizó un gráfico en embudo (funnel plot) ni una prueba de arco de seno posterior ya que no hubo el número mínimo recomendado de diez o más ensayos en cualquier metanálisis.

Resultados

Descripción de los estudios

Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en espera de clasificación; Características de los estudios en curso..

La estrategia de búsqueda identificó 149 publicaciones de las cuales, 35 eran duplicados. De las 114 publicaciones restantes, 100 se excluyeron en la primera ronda de evaluación porque eran revisiones o porque no estaban relacionadas con la hepatitis alcohólica. Siete publicaciones adicionales se excluyeron en la segunda ronda de evaluación porque no describieron ensayos clínicos aleatorios que investigaran el efecto de la pentoxifilina en los participantes con hepatitis alcohólica (Características de los estudios excluidos).

En esta revisión sistemática se identificaron siete publicaciones que se referían a cinco ensayos clínicos aleatorios (Características de los estudios incluidos). Uno de los ensayos se publicó como resumen y como texto completo (Akriviadis 2000). Los cuatro ensayos restantes se publicaron sólo como resúmenes (McHutchison 1991; Paladugu 2006; Sidhu 2006; Lebrec 2007). Se estableció contacto con los autores principales para obtener información adicional y datos relacionados con los ensayos. Didier Lebrec respondió y proporcionó gentilmente los datos sobre el número de participantes en cada grupo de intervención y sobre las medidas de resultado (Lebrec 2007). No se han recibido otras respuestas.

Se estableció contacto con los fabricantes de pentoxifilina y de productos de pentoxifilina y se les solicitó cualquier información acerca de ensayos no publicados o en curso que utilizaran pentoxifilina e incluyeran participantes con hepatitis alcohólica. En su respuesta, ALS Scandinavia AB y Mylan Inc. señalaron que no conocían de publicaciones adicionales ni de ensayos en curso. Sanofi-Aventis contestó con información sobre el ensayo Lebrec (Lebrec 2007), el cual ya se había identificado mediante la estrategia de búsqueda.

Además, mediante una búsqueda de ensayos en curso en el registro clinicaltrials.gov se identificaron dos ensayos en curso. Estos ensayos han sido clasificados como estudios en curso (NCT00205049; NCT00388323). El ensayo NCT00205049a ya se completó pero hasta la fecha no se ha publicado.

Estudios incluidos

Se identificaron e incluyeron cinco ensayos clínicos aleatorios que evaluaron el efecto de la pentoxifilina en 336 participantes con hepatitis alcohólica. Cuatro de los cinco estudios incluidos solamente se informaron como resumen. Cuatro de los cinco ensayos incluidos se consideraron con alto riesgo de sesgo. Los ensayos se realizaron en los Estados Unidos, Francia e India A partir de las publicaciones que informaron el sexo y la edad de los participantes se conoció que más del 90% fueron hombres y la edad promedio fue 44 años de edad. Todos los participantes de cada ensayo presentaban la forma grave de la hepatitis alcohólica y todos los ensayos informaron la mortalidad.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

El riesgo de sesgo se evaluó de acuerdo a cinco componentes: generación de la secuencia; ocultación de la asignación; cegamiento; procesamiento de los datos de resultado incompletos; y el informe selectivo de resultados. De los cinco ensayos incluidos uno se evaluó como bajo riesgo de sesgo (Akriviadis 2000) y cuatro se evaluaron como alto riesgo de sesgo (McHutchison 1991; Paladugu 2006; Sidhu 2006; Lebrec 2007) (Figura 1). Los análisis estadísticos incluyen los cinco ensayos, por lo que se basan principalmente en ensayos con alto riesgo de sesgo (Figura 2).

Efectos de las intervenciones

Mortalidad por todas las causas

El metanálisis de los datos de mortalidad por todas las causas muestra que la pentoxifilina redujo significativamente la mortalidad en los participantes con hepatitis alcohólica, comparada con el control (CR 0,64, IC del 95%: 0,46 a 0,89; modelo de efectos fijos) (Análisis 1.1). La heterogeneidad medida fue I² = 0% (Análisis 1.1). El resultado del modelo de efectos fijos coincidió con el del modelo de efectos aleatorios (Análisis 1.2).

Por el contrario, el análisis secuencial de los ensayos a partir de los datos de mortalidad por todas las causas no apoya una reducción del cociente de riesgos del 20% de la mortalidad por todas las causas en el grupo de pentoxifilina en comparación con el grupo control (Figura 3). El análisis secuencial de los ensayos es un método estadístico que controla el error aleatorio provocado por la prueba repetitiva formal o informal de datos acumulativos, de manera que se puede considerar un resultado más consistente. El resultado del análisis secuencial de los ensayos se muestra por la curva z acumulada (curva azul) que no cruza el límite de monitorización secuencial de los ensayos (curva roja), lo que implica que no hay pruebas sólidas de un efecto de la intervención de una reducción del cociente de riesgos (RCR) del 20% (Figura 3).

Mortalidad relacionada con trastornos hepáticos

Tres ensayos informaron datos sobre la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos (Akriviadis 2000; Paladugu 2006; Sidhu 2006). En todos los casos, la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos fue provocada por el síndrome hepatorrenal. La mortalidad relacionada con trastornos hepáticos ocurrió en 13/89 (15%) y 34/93 participantes (37%) en los grupos de pentoxifilina y control, respectivamente (CR 0,40; IC del 95%: 0,22 a 0,71) (Análisis 2.1). La reducción de la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos en el grupo de pentoxifilina es estadísticamente significativa (Análisis 2.1). La heterogeneidad estadística de este metanálisis tiene un I2 del 22%; no hubo discrepancia entre los modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios, de manera que sólo se informó el modelo de efectos fijos.

Por el contrario, el análisis secuencial de los ensayos de estos datos, ajustado por la heterogeneidad, no apoya una reducción del cociente de riesgos del 20% de la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos en el grupo de pentoxifilina comparado con el grupo control (Figura 4). Se considera que el resultado del análisis secuencial de los ensayos es más consistente que el de un metanálisis porque controla el error aleatorio provocado por la prueba repetitiva formal o informal de los datos acumulativos. El resultado se muestra mediante la curva z acumulada (curva azul); la curva z no cruza el límite de monitorización secuencial de los ensayos (curva roja), lo que implica que no hay pruebas sólidas de un efecto de la intervención de una reducción del cociente de riesgos (RCR) del 20% (Figura 4).

Análisis de subgrupos de la mortalidad por todas las causas según el riesgo de sesgo

Se realizó un análisis de subgrupos para comparar ensayos con bajo riesgo de sesgo con ensayos con alto riesgo de sesgo. Un ensayo se consideró como bajo riesgo de sesgo (Akriviadis 2000) y cuatro ensayos se evaluaron como alto riesgo de sesgo (McHutchison 1991; Paladugu 2006; Sidhu 2006; Lebrec 2007) (Figura 1). El ensayo con bajo riesgo de sesgo informa que la pentoxifilina redujo la mortalidad; este resultado es estadísticamente significativo (CR 0,52; IC del 95%: 0,29 a 0,92) (Análisis 1.3). En un metanálisis de los cuatro ensayos con alto riesgo de sesgo la pentoxifilina redujo la mortalidad pero en menor grado (CR 0,71; IC del 95%: 0,48 a 1,07). Este resultado no fue estadísticamente significativo.

Se realizó una prueba de interacción para evaluar si los cocientes de riesgos de los metanálisis de los subgrupos diferentes eran significativamente diferentes entre sí (Altman 2003). La prueba de interacción produjo una estadística z de 0,9 que corresponde al valor de p 0,37, lo que muestra que la diferencia entre los efectos de la intervención no es estadísticamente significativa.

Análisis de subgrupos de la mortalidad por todas las causas según hepatitis alcohólica grave o no grave

La hepatitis alcohólica se consideró grave en todos los ensayos y en todos los participantes incluidos. Por lo tanto, no fue posible realizar un análisis de subgrupos que comparara la mortalidad por todas las causas según las formas graves y no graves de la hepatitis alcohólica.

Análisis de sensibilidad según diferentes resultados posibles presentados por los participantes del ensayo con datos que faltaban

Sölo un ensayo informó los retiros y abandonos de participantes (Akriviadis 2000). Hubo 16 participantes asignados al azar que no contribuyeron con un conjunto completo de datos de resultado. Se informaron los motivos de los retiros y se recopilaron los datos de mortalidad para 15; todos sobrevivieron. Por lo tanto, sólo hubo un participante en los cinco ensayos incluidos con datos de resultado faltantes sobre la mortalidad por todas las causas. En el análisis de sensibilidad se consideró que este único participante había sobrevivido o había muerto (Análisis 3.1). En ambos casos la pentoxifilina redujo la mortalidad por todas las causas, y los resultados fueron estadísticamente significativos en ambos escenarios (al suponer que sobrevivió: CR 0,64, IC del 95%: 0,46 a 0,89; y al suponer que murió: CR 0,66, IC del 95%: 0,48 a 0,91). Este análisis de sensibilidad mostró que los resultados del metanálisis no se afectaron por los datos de resultado faltantes.

Medidas de resultado secundarias

Morbilidad relacionada con trastornos hepáticos

Tres ensayos informaron la morbilidad relacionada con trastornos hepáticos (Akriviadis 2000; Paladugu 2006; Sidhu 2006). La hemorragia de las várices ocurrió en 4/64 (6%) y 2/68 (3%) participantes de los grupos pentoxifilina y control, respectivamente (CR 2,18; IC del 95%: 0,42 a 11,3) (Análisis 4.1). La encefalopatía hepática ocurrió en 9/50 (18%) y 13/52 (25%) participantes de los grupos pentoxifilina y control, respectivamente. La significación estadística se determinó mediante la prueba exacta de Fisher (p = 0,133) (Tabla 1). Ni el resultado para la hemorragia de las várices ni el resultado para la encefalopatía hepática fueron estadísticamente significativos. Ver Tabla 1

Estos tres ensayos también informaron el síndrome hepatorrenal; todos los eventos dieron lugar a mortalidad relacionada con trastornos hepáticos y los resultados se describen anteriormente.

Bioquímica y función hepática y renal

Sólo dos ensayos informaron datos sobre la bioquímica y la función hepática y renal (McHutchison 1991; Akriviadis 2000). Algunos errores estándar se informaron como error estándar de la media; por lo tanto, los mismos se convirtieron en desviación estándar (Análisis 5.1; Análisis 5.2, Tabla 2). Los resultados informados en Akriviadis 2000 se muestran gráficamente en el artículo publicado y los datos se extrajeron de los gráficos. Los datos se informan como medias, con el error estándar de la media o las desviaciones estándar; sin embargo, esta información no se describió en la leyenda de la figura. Se consideró si se informó el error estándar de la media o la desviación estándar según la magnitud de las barras del error y las desviaciones estándar para los valores de laboratorio al momento de la asignación al azar, proporcionadas en un tabla de datos en el informe del ensayo (Akriviadis 2000). Ver Tabla 2

Análisis de los datos de Akriviadis 2000 muestra que el nitrógeno ureico en sangre (mg/dl) es menor en el grupo de pentoxifilina que en el grupo control; la significación estadística se determinó mediante la prueba t de Student; el resultado fue estadísticamente significativo (p = 0,021) (Tabla 2).

El análisis de los datos del tiempo de protrombina (segundos) de Akriviadis 2000 muestra que no hay diferencias en el tiempo de protrombina en los dos grupos (Tabla 2). La significación estadística se determinó mediante la prueba t de Student; el resultado no fue estadísticamente significativo (p = 1) (Tabla 2).

El metanálisis muestra una disminución en la creatinina sérica (mg/dl) en el grupo de pentoxifilina; ésta fue estadísticamente significativa (DM -1,00; IC del 95%: -1,14 a -0,87) (Análisis 5.1). El análisis secuencial de los ensayos de estos datos apoya el hallazgo en el metanálisis. La curva z (curva azul) cruza el límite de monitorización secuencial de los ensayos, lo que implica que hay pruebas sólidas de una disminución de 0,25 (mg/dl) en la creatinina sérica en el grupo de pentoxifilina (Figura 5).

La concentración de bilirrubina sérica (mg/dl) se redujo en el grupo de pentoxifilina comparado con el grupo control (DM -1,55; IC del 95%: -5,10 a 2,00); este resultado no es estadísticamente significativo (Análisis 5.2). No fue factible realizar el análisis secuencial de los ensayos del efecto de la pentoxifilina sobre la bilirrubina sérica en los participantes con hepatitis alcohólica. No se calculó el límite de monitorización secuencial de los ensayos porque el tamaño de información disponible es demasiado pequeño; menos del 1% del tamaño de información necesario (calculado según un efecto de la intervención indicado por el ensayo Akriviadis 2000 con bajo riesgo de sesgo) (Figura 6). Realizar el análisis secuencial de los ensayos cuando hay este déficit de información no tendría sentido y no se alcanzarían pruebas sólidas.

Histología hepática y calidad de vida

Ningún ensayo informó la histología hepática ni la calidad de vida.

Eventos adversos

Habitualmente los eventos adversos se informan menos que otras medidas de resultado, por lo que también se consideraron los estudios cuasialeatorios y los estudios observacionales para la evaluación de los eventos adversos. Se identificó un estudio de casos y controles (Louvet 2008); sin embargo, no informó eventos adversos. Dos de los ensayos clínicos aleatorios incluidos informaron la aparición de eventos adversos. McHutchison 1991 informó que el grupo de pentoxifilina presentó significativamente menos insuficiencia renal y fiebre, pero no se proporcionaron los datos. Sólo un ensayo proporcionó datos de la aparición de eventos adversos (Akriviadis 2000).

En Akriviadis 2000 hubo 33 eventos adversos en el grupo de pentoxifilina comparados con 15 eventos en el grupo control; los eventos adversos informados variaron en el grupo control (Tabla 3). Sin embargo, estos datos no se informaron por participante, por lo que algunos participantes pueden haber presentado más de un evento adverso. Por lo tanto, estos datos son datos de recuentos, no dicotómicos. Debido a lo anterior no fue posible realizar el metanálisis planificado de los eventos adversos totales.__Ver Tabla 3

Los eventos adversos provocaron que más participantes del grupo de pentoxifilina (7/50, 14%), comparado con el grupo control (1/52, 2%), se retiraran del ensayo (Tabla 4). Como estos datos son dicotómicos se decidió realizar un análisis estadístico post hoc con el número de retiros debido a eventos adversos (Tabla 1). La significación estadística se determinó mediante la prueba exacta de Fisher; el resultado fue estadísticamente significativo (p= 0,026). __Ver Tabla 4

Medidas de resultado post hoc, niveles de FNT

El metanálisis de los datos de McHutchison 1991 y Akriviadis 2000 muestra un aumento estadísticamente significativo del FNT (factor de necrosis tumoral) en plasma (pg/ml) en el grupo de pentoxifilina (DM 4,04; IC del 95%: 1,59 a 6,48) (Análisis 6.1). El análisis secuencial de los ensayos de estos datos no apoya un aumento de 4 pg/ml del FNT en el grupo de pentoxifilina comparado con el grupo control (Figura 7). Aunque la curva z (curva azul) sigue la dirección de un aumento del FNT en el grupo de pentoxifilina, la misma no cruza el límite de monitorización secuencial de los ensayos, por lo que no se alcanzan pruebas sólidas de un aumento de 4 pg/ml.

Discusión

No existen tratamientos efectivos para la hepatitis alcohólica. Esta revisión examinó las pruebas provenientes de ensayos controlados aleatorios sobre el uso de pentoxifilina para la hepatitis alcohólica.

Mortalidad por todas las causas

Para analizar los datos de los cinco ensayos incluidos se utilizaron el metanálisis y el análisis secuencial de los ensayos. El metanálisis mostró que la pentoxifilina redujo la mortalidad en los participantes con hepatitis alcohólica; este resultado fue estadísticamente significativo (Análisis 1.1). Sin embargo, los resultados del análisis secuencial de los ensayos no apoyaron el metanálisis tradicional (Figura 3). El análisis secuencial de los ensayos mostró que el efecto de la intervención (curva z, línea azul) no cruzó el límite de monitorización secuencial de los ensayos (curva roja), lo que indica una falta de información para detectar o rechazar un efecto estadísticamente significativo de la intervención de una reducción del cociente de riesgos (RCR) del 20% (Figura 3). El análisis secuencial de los ensayos es un análisis estadístico que se ajusta para pruebas múltiples en datos acumulativos, por lo que es un análisis más sólido que el metanálisis acumulativo. Por lo tanto, no existen pruebas sólidas sobre el efecto de la intervención de pentoxifilina y no se puede concluir que la pentoxifilina tiene un efecto positivo de la intervención sobre la mortalidad en los participantes con hepatitis alcohólica. El resultado del análisis secuencial de los ensayos también indica que para detectar o rechazar con pruebas sólidas un efecto de la intervención de una reducción del cociente de riesgos del 20% se necesita un tamaño de información de 1169 (Figura 3).

Se conoce que el riesgo de sesgo repercute sobre la estimación del efecto de la intervención; ensayos con alto riesgo de sesgo tienden a sobrestimar el efecto de la intervención (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Wood 2008). Para evaluar el efecto del riesgo de sesgo sobre el análisis de la mortalidad por todas las causas, los ensayos incluidos se categorizaron como alto o bajo riesgo de sesgo. Se consideró que cuatro de los cinco ensayos incluidos tuvieron un alto riesgo de sesgo (Figura 1). Por lo tanto, la estimación del efecto de la intervención calculada con los datos de los cinco ensayos tiene un alto riesgo de sesgo, por lo que no es un resultado sólido.

Se realizaron metanálisis separados con el ensayo con bajo riesgo de sesgo y con los que tenían un alto riesgo de sesgo. El metanálisis con los ensayos con alto riesgo de sesgo mostró que la pentoxifilina tuvo un efecto positivo de la intervención que no fue estadísticamente significativo sobre la mortalidad por todas las causas (Análisis 1.3). Es interesante señalar que el metanálisis con el único ensayo con bajo riesgo de sesgo (Akriviadis 2000) mostró un efecto de la intervención mayor con un cociente de riesgos de 0,52; por lo que el resultado es estadísticamente significativo (Análisis 1.3).

Los ensayos con alto riesgo de sesgo también tienen tamaños de información muy pequeños, por lo que sus resultados también pudieran estar afectados por el error aleatorio. También se debe señalar que la tasa de evento control en el ensayo Akriviadis 2000 es del 48%, mientras que la tasa promedio ponderada del evento control en todos los ensayos es del 39%. Con una tasa de evento de control cercana al 50% es más fácil detectar un efecto de la intervención. Este hecho puede contribuir a la explicación de que fue el ensayo con bajo riesgo de sesgo, y no los ensayos con alto riesgo de sesgo, el que produjo una mayor estimación del efecto de la intervención.

Una prueba de interacción entre los ensayos con alto y bajo riesgo de sesgo no mostró un efecto significativo entre estos dos grupos, lo que indica que el riesgo de sesgo no repercutió en la estimación del efecto de la intervención para la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, este resultado es limitado debido a los tamaños de muestra pequeños en cada grupo (Altman 2003).

No se recomienda basar las recomendaciones en los datos de sólo un ensayo, ya que el análisis de un ensayo con 102 participantes y bajo riesgo de sesgo no proporciona pruebas suficientes para establecer conclusiones (Akriviadis 2000). Lo anterior se debe en parte a que el tamaño de información es demasiado pequeño, lo que significa que hay un riesgo de error aleatorio, es decir, que en realidad se trata de un resultado falso positivo (error tipo I) o falso negativo (error tipo II). Por lo tanto, antes de poder determinar algún efecto positivo de la intervención se necesita al menos otro ensayo con bajo riesgo de sesgo que demuestre un beneficio.

Mortalidad relacionada con trastornos hepáticos

El metanálisis indicó que la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos (provocada por el síndrome hepatorrenal) se redujo en el grupo de pentoxifilina comparado con el grupo control, y que este resultado fue estadísticamente significativo (Análisis 2.1). El resultado se puede expresar como una estimación del 60% de la reducción del riesgo de mortalidad relacionada con trastornos hepáticos. Aunque la heterogeneidad estadística del análisis fue alta, I2 = 22%, no hubo discrepancias en los resultados cuando se utilizó el modelo de efectos fijos o el modelo de efectos aleatorios (Análisis 2.2). Un cuarto ensayo incluido informó el síndrome hepatorrenal, pero no proporcionó datos; por lo tanto, este ensayo no se incluyó en el metanálisis (McHutchison 1991). El ensayo informa una disminución estadísticamente significativa del síndrome hepatorrenal en el grupo de pentoxifilina comparado con el control (McHutchison 1991), lo que concuerda con el presente metanálisis.

Los parámetros bioquímicos que indican la función renal (nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica), se redujeron en el grupo de pentoxifilina comparado con el grupo control (Tabla 2 y Análisis 5.1) y ambos resultados son estadísticamente significativos. El análisis secuencial de los ensayos de los datos sobre la creatinina sérica proporciona pruebas sólidas de una disminución de la creatinina sérica en el grupo de pentoxifilina en comparación con el control. Aunque la función pronóstica de la creatinina sérica para el síndrome hepatorrenal es ampliamente aceptada, los datos presentados en la presente revisión no constituyen pruebas sólidas suficientes para apoyar que la pentoxifilina reduce el síndrome hepatorrenal. Sin embargo, los datos pueden generar la hipótesis para que un ensayo clínico aleatorio investigue el efecto de la pentoxifilina sobre el síndrome hepatorrenal y examine la validez de la creatinina sérica como un marcador sustituto para el posible efecto de la pentoxifilina sobre el síndrome hepatorrenal.

También se realizó el análisis secuencial de los ensayos con los datos de la mortalidad relacionada con trastornos hepáticos (todos los eventos provocados por el síndrome hepatorrenal) (Figura 4). El análisis secuencial de los ensayos mostró que la curva z (curva azul) no cruza el límite de monitorización secuencial de los ensayos (curva roja), lo que implica que no hay pruebas sólidas de un efecto de reducción del cociente de riesgos (RCR) del 20%. Los resultados del análisis secuencial de los ensayos no apoyan que haya pruebas sólidas del efecto de la intervención indicado por el metanálisis; sin embargo, es un resultado más sólido porque está ajustado para pruebas múltiples sobre los datos acumulativos, lo que reduce el riesgo de error aleatorio.

El análisis secuencial de los ensayos se ajustó para la heterogeneidad, lo que da lugar a un mayor tamaño de información necesario que el obtenido actualmente. El número de participantes que contribuyen a estos análisis es de sólo 182, mientras que el tamaño de información necesario es 1 636 participantes. Lo anterior destaca el riesgo de error aleatorio en los resultados del metanálisis, que sólo incluye datos de 182 participantes. No hay pruebas sólidas de que la pentoxifilina reduce el síndrome hepatorrenal en los participantes con hepatitis alcohólica (Figura 4).

Eventos adversos

Solamente un ensayo proporcionó datos sobre los eventos adversos (Akriviadis 2000); ocurrieron 33 eventos adversos en el grupo de pentoxifilina, comparado con 15 eventos en el grupo control. Los eventos adversos variaron en cuanto a gravedad (Tabla 3). No fue posible realizar el análisis planificado previamente con estos datos porque los mismos son datos de recuentos. Sin embargo, se realizó un análisis post hoc con el número de participantes que se retiraron del ensayo debido a eventos adversos, ya que estos datos son dicotómicos (Tabla 1). Los datos muestran un aumento estadísticamente significativo en el número de retiros debido a eventos adversos en el grupo de pentoxifilina, comparado con el grupo control (Tabla 1). Los análisis post hoc pueden estar sesgados, ya que es posible que se hayan realizado a partir de la significación estadística de los resultados. El motivo para estos análisis post hoc fue que los datos del ensayo Akriviadis 2000 eran dicotómicos, estaban relacionados con los eventos adversos y se prestaban para el análisis estadístico.

Hubo 13 informes de molestias o dolor epigástricos con o sin vómitos en el grupo de pentoxifilina y cinco informes en el grupo control (Tabla 3). Estos datos pueden indicar que la pentoxifilina causa más molestias o dolor epigástricos sin vómitos en los participantes con hepatitis alcohólica. Lo anterior concuerda con lo que se conoce con respecto a los derivados de xantina (como la pentoxifilina), es decir, que provocan efectos adversos como dolor epigástrico y otros problemas gástricos (Patient 2008).

El número total de eventos adversos, el número de retiros debido a eventos adversos y los informes de dolor epigástrico indican un aumento de los eventos adversos graves y no graves en el grupo de pentoxifilina, comparado con el grupo control. La advertencia principal a tener en cuenta en lo que se refiere a estos datos de eventos adversos es que sólo un ensayo informó eventos adversos. Sólo es posible señalar una tendencia hacia un aumento en los eventos adversos en el grupo de pentoxifilina. Se necesitan datos sobre eventos adversos de otros ensayos para evaluar cualquier posible efecto perjudicial de la pentoxifilina en los participantes con hepatitis alcohólica.

Factor de necrosis tumoral

Es necesario introducir aquí una advertencia, ya que estos análisis no se definieron previamente en el protocolo, es decir, fue un análisis post hoc. Se considera que el análisis de los niveles de FNT es una medida de resultado válida porque la pentoxifilina se recomienda como inhibidor de la transcripción genética del ligando del FNT (Strieter 1988), aunque lo anterior está actualmente en discusión (Lucey 2009).

El metanálisis de los datos de McHutchison 1991 y Akriviadis 2000 muestra un aumento estadísticamente significativo en la concentración del FNT (factor de necrosis tumoral) en plasma en el grupo de pentoxifilina (Análisis 6.1). El análisis secuencial de los ensayos con estos datos también indica que la concentración de FNT es mayor en el grupo de pentoxifilina comparado con el control, pero el límite de monitorización secuencial de los ensayos no se cruza, por lo que las pruebas no son sólidas (Figura 6). La dirección de estos resultados parece ser diferente a las propiedades inhibitorias del FNT propuestas para la pentoxifilina. Un aumento de 4 pg/ml del FNT indica la activación de una respuesta de estrés, pero es posible que el mismo no sea clínicamente significativo y no se debe utilizar como un resultado substituto claro para los beneficios ni para los daños. Además, aquí es necesario introducir dos advertencias; en primer lugar, los datos del ensayo Akriviadis 2000 no se informaron con claridad. No se informaron los datos brutos ni la unidad del error estándar. En segundo lugar, en el informe del ensayo McHutchison 1991 hubo un desequilibrio inicial en los niveles de FNT, con un nivel inicial más alto en el grupo de pentoxifilina. Ningún otro parámetro de laboratorio tuvo un desequilibrio inicial, lo que indica que la asignación al azar se había realizado con éxito y que los niveles de FNT pueden haber sido desiguales debido solamente al azar. La diferencia en los niveles de FNT antes y después del régimen de pentoxifilina mostró un aumento más marcado de los niveles de FNT en el grupo control que en el grupo de pentoxifilina, lo que indica que la pentoxifilina en realidad suprimió un aumento de los niveles de FNT. Debido a estas inexactitudes, no se establecieron conclusiones acerca del efecto de la pentoxifilina sobre los niveles de FNT.

Limitaciones de esta revisión

Las limitaciones de esta revisión incluyen la alta proporción de ensayos con alto riesgo de sesgo. De los cinco ensayos incluidos, se consideró que cuatro presentaban alto riesgo de sesgo (Figura 1). Debido a lo anterior, los análisis estadísticos de estos datos se basan principalmente en ensayos con alto riesgo de sesgo (Figura 2). La asignación de un riesgo de sesgo a un ensayo clínico aleatorio sigue una valoración basada en la información disponible de la publicación. Los cuatro ensayos con alto riesgo de sesgo se publicaron solamente como resúmenes; por lo tanto, la valoración se basa principalmente en cuán bien se informó el ensayo, en lugar de una valoración del diseño y la realización del propio ensayo. Una descripción más detallada de estos ensayos (posiblemente una publicación de texto completo) puede dar lugar a la reclasificación futura de su riesgo de sesgo.

Otra limitación de esta revisión es que los cinco ensayos incluidos tuvieron un tamaño de muestra pequeño, con un promedio de 67 participantes con hepatitis alcohólica. Los ensayos pequeños tienen menos poder estadístico, lo que significa que hay menos probabilidades de detectar como estadísticamente significativo un efecto pequeño pero real (Kjaergard 2001). Los ensayos pequeños también son propensos a un mayor riesgo de error aleatorio y el metanálisis, que combina los datos de los ensayos pequeños, puede producir resultados falsos (Brok 2008). El anterior también fue un motivo para analizar los datos mediante el análisis secuencial de los ensayos.

Análisis secuencial de los ensayos

El error aleatorio es la probabilidad de observar un resultado por azar. El error tipo I es el riesgo de observar resultados falsos positivos y el error tipo II es el riesgo de observar resultados falsos negativos. El error aleatorio puede dar lugar a conclusiones falsas acerca del efecto de la intervención. El error aleatorio puede aparecer en los datos de los ensayos individuales y en los datos del metanálisis. El riesgo de error aleatorio es mayor cuando los datos provienen de tamaños de información pequeños (o "tamaños de muestra" para los ensayos individuales), por lo que el tamaño de información debe ser suficientemente grande para reducir el riesgo de error aleatorio y aumentar las probabilidades de observar un efecto real de la intervención (Brok 2008; Wetterslev 2008).

El riesgo de error aleatorio en el metanálisis se exacerba aún más cuando se realizan, formal o informalmente, análisis estadísticos reiterados cuando nuevos ensayos proporcionan datos adicionales; lo anterior ocurre cuando están disponibles los datos de los nuevos ensayos y cuando se actualizan los metanálisis. El beneficio de utilizar el análisis secuencial de los ensayos es que controla dicha exacerbación del error aleatorio, lo que no hace un metanálisis acumulativo tradicional (Brok 2008a).

Los aspectos de un análisis secuencial de los ensayos incluye el tamaño de información, los límites de monitorización secuencial de los ensayos (curvas rojas) y una curva z acumulativa (curva azul). El tamaño de información es el número de participantes que se necesitan en el análisis para detectar o rechazar un efecto real de la intervención y se calcula según un efecto de la intervención a priori y realista (en este caso, la reducción del 20% del cociente de riesgos) y un riesgo de error tipo I del 5% y un poder estadístico del 80%. Los límites de monitorización secuencial de los ensayos se basan en el tamaño de información necesario y en el efecto de la intervención a priori (Thorlund 2008). La curva z acumulativa (curva azul) representa la estimación del efecto de la intervención generado a partir de los datos de los ensayos. Si la curva z acumulativa (curva azul) cruza el límite de monitorización secuencial de los ensayos (curva roja), entonces se alcanza un nivel suficiente de pruebas y no se necesitan ensayos adicionales. Sin embargo, si la curva z no cruza el límite, entonces no hay pruebas suficientes para establecer una conclusión, que es lo observado en la presente revisión para las medidas de resultado mortalidad por todas las causas y síndrome hepatorrenal (Brok 2008a). Además, el análisis secuencial de los ensayos proporciona información importante con respecto a la necesidad de ensayos adicionales y el tamaño de información necesario.

En esta revisión Cochrane se utilizó el análisis secuencial de los ensayos para analizar los datos sobre la mortalidad por todas las causas y el síndrome hepatorrenal. Los límites de monitorización secuencial de los ensayos se aplicaron según un tamaño de información indicado por una reducción del cociente de riesgos (RCR) a priori del 20% (Thorlund 2008). El tamaño de información actual es 336 participantes de los cinco ensayos, con 102 participantes que provienen del único ensayo con bajo riesgo de sesgo. Es posible que se necesiten al menos 800 participantes para detectar o rechazar una reducción del cociente de riesgos (RCR) del un 20% en los análisis. Por lo tanto, los análisis actuales, al ser solamente análisis intermedios con esta perspectiva, no permiten establecer conclusiones firmes.

Los resultados principales de esta revisión sistemática Cochrane son que hay una tendencia hacia la reducción de la mortalidad por todas las causas, la reducción del síndrome hepatorrenal y un aumento de los eventos adversos en los participantes que recibieron pentoxifilina; pero aún no existen pruebas sólidas. Se necesitan datos de ensayos con bajo riesgo de sesgo que proporcionen un tamaño de información grande para establece conclusiones firmes a partir de los datos. Estos datos se pueden agregar luego a los análisis secuenciales del ensayo. El análisis secuencial de los ensayos controla por el peor de los casos de aumento del riesgo de error aleatorio cuando se agregan datos de nuevos ensayos a los datos existentes para actualizar un análisis.

Un ensayo que se identificó en la búsqueda en clinicaltrials.gov se clasifica en esta revisión como un estudio en curso (NCT00205049). La obtención final de las medidas de resultado primarias se realizó en julio de 2008; la estrategia de búsqueda se realizó en agosto de 2009 y no identificó una publicación correspondiente. Se espera la publicación de estos resultados para actualizar el presente análisis.

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica

El tratamiento de la hepatitis alcohólica con pentoxifilina ni se puede apoyar ni rechazar según las mejores pruebas actuales disponibles.


Implicaciones para la investigación

Se necesitan ensayos clínicos aleatorios que evalúen los beneficios y los daños de la pentoxifilina en la hepatitis alcohólica, con tamaños de muestra grandes y que reduzcan al mínimo el riesgo de sesgo. La hepatitis alcohólica es una enfermedad relativamente poco frecuente, por lo que los ensayos multinacionales y multicéntricos serían efectivos para el reclutamiento de los participantes y la generalizabilidad. Los datos resultantes se pueden agregar luego a los análisis secuenciales del ensayo realizados aquí para evaluar el efecto de la intervención, al tiempo que se controla el riesgo de error aleatorio.


Agradecimientos

Se dan las gracias a los participantes e investigadores que participaron en los ensayos clínicos. Se agradece a Dimitrinka Nikolova por su pericia y orientación. Se agradece a Nader Salas y Styrbjørn Birch por su inestimable ayuda. Se agradece a Didier Lebrec por la aclaración de la información con respecto al ensayo clínico aleatorio en el que participó.

Revisores externos: H Tilg, Austria, IN Guha, S Stewart, RU.
Editor de contacto: Rosa Simonetti, Italia.

Datos y análisis

Comparación 1. Mortalidad por todas las causas, pentoxifilina versus control

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mortalidad mediante el modelo de efectos fijos

5

336

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.64 [0.46, 0.89]

2 Mortalidad según el modelo de efectos aleatorios

5

336

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.65 [0.47, 0.90]

3 Mortalidad de acuerdo con el riesgo de sesgo

5

336

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.64 [0.46, 0.89]

3.1 Bajo riesgo de sesgo

1

102

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.52 [0.29, 0.92]

3.2 Alto riesgo de sesgo

4

234

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.71 [0.48, 1.07]



Comparación 2. Mortalidad relacionada con trastornos hepáticos

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mortalidad relacionada con trastornos hepáticos mediante el modelo de efectos fijos

3

182

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.40 [0.22, 0.71]

2 Mortalidad relacionada con trastornos hepáticos mediante el modelo de efectos aleatorios

3

182

Cociente de riesgos (M-H, efectos aleatorios, IC del 95%)

0.43 [0.22, 0.85]



Comparación 3. Análisis de sensibilidad, mortalidad por todas las causas

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Mortalidad

5

672

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.65 [0.52, 0.82]

1.1 Mortalidad, análisis de sensibilidad con todos los datos faltantes de mortalidad, supervivientes

5

336

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.64 [0.46, 0.89]

1.2 Mortalidad, análisis de sensibilidad con todos los datos faltantes de mortalidad, muertos

5

336

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

0.66 [0.48, 0.91]



Comparación 4. Morbilidad relacionada con trastornos hepáticos, pentoxifilina versus control

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Hemorragia de las várices

2

132

Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%)

2.18 [0.42, 11.32]



Comparación 5. Parámetros bioquímicos, pentoxifilina versus control

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Creatinina sérica

2

124

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-1.00 [-1.14, -0.87]

2 Bilirrubina sérica

2

124

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

-1.55 [-5.10, 2.00]



Comparación 6. Medidas de resultado post hoc, niveles de FNT

Título del subgrupo o resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

1 Factor de necrosis tumoral

2

124

Diferencia de medias (IV, efectos fijos, IC del 95%)

4.04 [1.59, 6.48]



Apéndices

Appendix 1. Search strategies

Database

Search performed

Search strategy

The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register

August 2009.

("Pentoxifyllin*" or "pentoxiphyllin*" or pentoxifyllin* or pentoxiphyllin* or artal or pentoxin or trental or pentoxil) and "alcohol*"

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library

Issue 3, 2009.

#1 MeSH descriptor Pentoxifylline explode all trees
#2 (pentoxifyllin* or pentoxiphyllin* or artal or pentoxin or trental or pentoxil)
#3 (#1 OR #2)
#4 MeSH descriptor Hepatitis, Alcoholic explode all trees
#5 MeSH descriptor Liver Diseases, Alcoholic explode all trees
#6 (alcoholic liver disease) or (alcoholic hepatitis)
#7 (#4 OR #5 OR #6)
#8 (#3 AND #7)

MEDLINE (Ovid SP)

1950 to August 2009.

#1 pentoxifyllin* or pentoxiphyllin* or artal or pentoxin or trental or pentoxil
#2 explode "Pentoxifylline"/ all subheadings
#3 #1 or #2
#4 explode "Liver-Diseases-Alcoholic"/ all subheadings
#5 explode "Hepatitis-Alcoholic"/ all subheadings
#6 alcoholic hepatitis or alcoholic liver disease
#7 #4 or #5 or #6
#8 #3 and #7
#9 random* or placebo* or blind* or meta-analys* or prospective or retrospective or observation* or series or cohort or case or control* or group* or stud* or trial*
#10 #8 and #9

EMBASE (Ovid SP)

1980 to August 2009.

#1 pentoxifyllin* or pentoxiphyllin* or artal or pentoxin or trental or pentoxil
#2 explode "pentoxifylline"/ all subheadings
#3 #1 or #2
#4 explode "alcohol-liver-disease"/ all subheadings
#5 alcoholic hepatitis or alcoholic liver disease
#6 #4 or #5
#7  #3 and #6
#8  random* or placebo* or blind* or meta-analys* or prospective or retrospective or observation* or series or cohort or case or control* or group* or stud* or trial*
#9  #7 and #8

Science Citation Index EXPANDED
(http://apps.isiknowledge.com)

1945 to August 2009.

#6 #4 and #5
#5 TS=(random* or placebo* or blind* or meta-analys* or prospective or retrospective or observation* or series or cohort or case or control* or group* or stud* or trial*)
#4 #3 not TS=animal*
#3 #1 and #2
#2 TS=("alcohol* liver disease" or "alcoholic hepatitis")
#1 TS=(pentoxifyllin* or pentoxiphyllin* or artal or pentoxin or trental or pentoxil)

LILACS
(http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/)

1982 to August 2009.

Pentoxi*yllin* AND alcohol*

ClinicalTrials.gov
(http://clinicaltrials.gov/)

Accessed in August 2009.

Hepatitis, Alcoholic



Antecedentes

Primera publicación del protocolo: Número 3, 2008
Primera publicación de la revisión: Número 4, 2009

Contribuciones de los autores

CG y RA concibieron la idea de la revisión y proporcionaron una perspectiva clínica. KW y RA revisaron los resultados de la búsqueda, seleccionaron las publicaciones para la inclusión y la exclusión según los criterios de elegibilidad, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. KW redactó el borrador de la revisión y realizó los metanálisis. AR, JW y CG revisaron la revisión. JW realizó los análisis secuenciales de los ensayos. KW, JW, CG interpretaron los datos y los resultados. CG proporcionó asesoramiento general sobre la revisión y proporcionó una perspectiva metodológica.

Declaraciones de interés

Ninguno conocido.

Fuentes de financiación

Recursos internos

  • The Copenhagen Trial Unit, Denmark.

Recursos externos

  • No sources of support supplied

Diferencias entre el protocolo y la revisión

The risk of bias descriptions (funding, early stopping) have been updated in the review, according to The Cochrane Hepato-Biliary group module. In the review 'weighted mean difference' is now called 'mean difference'. We now describe the statistical tests we used for outcome measure data that are reported in only one trial. The secondary outcome measure that was described as 'Liver biochemistry and function' is now described as 'Liver and kidney biochemistry and function'. For the meta-analyses we reported the results from the fixed-effect model, unless there were discrepancies between the statistical significance in the results of the two models, in which case we report both. We removed the proposal to perform 'carry-forward analysis' as a sensitivity analysis, because for the outcome measure mortality it would yield the same result as 'good outcome analysis'. We performed a post-hoc outcome measure on the effect of pentoxifylline on TNF levels.

Información de contacto

Authors: Kate Whitfield1, Andrea Rambaldi2, Jørn Wetterslev1, Christian Gluud2


1Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, Denmark

2Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Cochrane Hepato-Biliary Group, Blegdamsvej 9, Copenhagen, Denmark

Contact: Kate Whitfield1 kate.whitfield@ctu.rh.dk. Editorial group: Cochrane Hepato-Biliary Group (HM-LIVER)

Referencias

( * indica la publicación principal del estudio)

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Akriviadis 2000 {published data only}

Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Improved short-term survival with pentoxifylline treatment in severe acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1997; 26(4 (Pt 2)): 250A.

* Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119(6): 1637-48.

Karnam US, Reddy KR. A toast to pentoxifylline. The American Journal of Gastroenterology 2001; 96(5): 1635-7.

Lebrec 2007 {published data only}

Lebrec D, Thabut D, Oberti F, Perarnau J-M, Condat B, Barraud H, et al. Pentoxifylline for the treatment of patients with advanced cirrhosis. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Hepatology 2007; 46(4 Suppl 1): 249A.

McHutchison 1991 {published data only}

McHutchison JG, Runyon BA, Draguesku JO, Comineelli F, Person JL, Castracane J. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1991; 14(4 (Pt 2)): 96A.

Paladugu 2006 {published data only}

Paladugu H, Sawant P, Dalvi L, Kudalkar J. Role of pentoxifylline in treatment of severe acute alcoholic hepatitis - a randomized controlled trial. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006; 21: A459.

Sidhu 2006 {published data only}

Sidhu S, Singla M, Bhatia KL. Pentoxifylline reduces disease severity and prevents renal impairment in severe acute alcoholic hepatitis: a double blind, placebo controlled trial. Hepatology 2006; 44(4 (Suppl 1)): 373A-374A.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Austin 2004 {published data only}

Austin AS, Mahida YR, Clarke D, Ryder SD, Freeman JG. A pilot study to investigate the use of oxpentifylline (pentoxifylline) and thalidomide in portal hypertension secondary to alcoholic cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2004; 19(1): 79-88.

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Cholongitas E, Papatheodoridis GV. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Gastroenterology 2001; 14(4): 333-5.

Fernández-Rodríguez 2008 {published data only}

Fernández-Rodríguez CM, Lledó JL, López-Serrano P, Gutiérrez ML, Alonso S, Pérez-Fernández MT, et al. Effect of pentoxifylline on survival, cardiac function and both portal and systemic hemodynamics in advanced alcoholic cirrhosis: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Revista Española de Enfermedades Digestivas 2008; 100(8): 481-9.

Lee 2006 {published data only}

Lee YM, Sutedja D, Wai CT, Dan YY, Aung MO, Zhou L, et al. A randomized controlled double blind study of pentoxifylline in patients with non alcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatology 2006; 44(4 (Suppl 1)): 654A.

Louvet 2008 {published data only}

* Louvet A, Diaz E, Dharancy S, Coevoet H, Texier F, Thévenot T, et al. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in non-responders to corticosteroids. Journal of Hepatology 2008; 48: 465-70.

Louvet A, Diaz E, Texier F, Coevoet H, Dharancy S, Plane C, et al. Evaluation of pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis non-responders to corticosteriods: a pilot controlled study. Hepatology 2005; 42(4 (Suppl 1)): 754A.

Verma 2006 {published data only}

Verma S, Ajudia K, Mendler M, Redeker A. Prevalence of septic events, type 1 hepatorenal syndrome, and mortality in severe alcoholic hepatitis and utility of discriminant function and MELD score in predicting these adverse events. Digestive Diseases and Sciences 2006; 51(9): 1637-43.

Watson 2008 {published data only}

Watson E, Lafferty H, Forrest EH. When corticosteroids fail: rescue treatment with pentoxifylline for alcoholic hepatitis. Journal of Hepatology 2008; 48(S2): S366.

Referencias de los estudios en espera de evaluación

NCT00205049 {published data only}

Pentoxifylline for acute alcoholic hepatitis. http://ClinicalTrials.gov/show/NCT00205049 (accessed 14 August 2009).

References to ongoing studies

NCT00388323 {published data only}

Adipose tissue involvement in alcohol-induced liver inflammation in human: study of pro- and anti-inflammatory cytokines and adipokines. http://ClincalTrials.gov/show/NCT00388323.

Referencias adicionales

Akriviadis 2000

Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 199: 1637-48.

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Brok 2008a

Brok , J , Thorlund K, Wetterslev J, Gluud C. Apparently conclusive meta-analyses maybe inconclusive - Trial sequential analysis adjustment of random error risk due to repetitive testing of accumulating data inapparently conclusive neonatal meta-analyses. International Journal of Epidemiology 2009; 38(1): 287-98.

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Tablas

Características de los estudios

Características de los estudios incluidos [ordenados por ID del estudio]

Akriviadis 2000

Methods

Trial design: randomised, double-blind, parallel design trial.
Language: English.
Type of publication: journal article.
Year of trial: 1992 to 1997.

Participants

Country: USA.
Number of participants: 102. Fifty received pentoxifylline, 52 received placebo.
Sex ratio: 75M, 26W (74% M).
Mean age: 41 years.
Duration of alcoholic hepatitis: not specified.
Inclusion criteria: jaundice, Maddrey discriminant factor more than or equal to 32 and one or more of: palpable tender hepatomegaly, fever, leukocytosis (white blood cells greater than 12,000/mm3 with predominantly neutrophilic differentiation), hepatic encephalopathy, hepatic systolic bruit. No histological diagnosis.
Exclusion criteria: concomitant bacterial infections, active gastrointestinal haemorrhage, severe cardiovascular or pulmonary disease, clinical evidence of alcoholic cirrhosis, decreasing serum bilirubin values or rapid improvement of other liver test results over the first post admission days.

Interventions

Intervention: pentoxifylline 400 mg three times a day, orally, 28 days.
Control: placebo, vitamin B12 500 or 1000 micro g, same regimen.
Co-interventions: none specified, we assume that all participants received standard treatments for liver disease and any co-morbidities.

Outcomes

Primary outcome measure(s): 28-day survival and progression to hepatorenal syndrome. 12/50 (24%) in pentoxifylline group died. 24/52 (46%) in control group died. Hepatorenal syndrome developed in 6/50 (21%) in pentoxifylline group and 22/52 (42%) in control group.
Secondary outcome measure(s): laboratory parameters, serum TNF levels and development of clinical complications of liver disease. In the pentoxifylline group 15 experienced hepatic-related morbidity. In the control group 21 experienced hepatic-related morbidity.
Adverse events: 33 adverse events occurred in the pentoxifylline group, 15 occurred in the control group.
Period of follow-up: 6 month follow-up of survival data.

Notes

Compliance with the intervention regimen was lower in the pentoxifylline group. In the pentoxifylline group 12 discontinued treatment, one dropped out and was not included in the analysis, seven withdrew due to adverse events, four did not adhere to the regimen and/or all the follow-up appointments. In the control group four discontinued treatment, one due to adverse events, and three did not adhere to the regimen and/or all the follow-up appointments.

In March 2008 a letter was written to Akriviadis for clarification of sample size calculation, pre-published protocol, and trial sponsorship. No response has so far been received.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

An independent person randomly selected sealed envelopes.

Allocation concealment?

Yes

Drugs were coded and distributed by hospital pharmacy; tablets were enclosed in opaque capsules.

Blinding?
All outcomes

Yes

Placebo was packaged in identical opaque capsules; placebo had similar size and appearance to treatment.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Yes

The number and reasons for withdrawals were given and six-month survival data was obtained for all.

Free of selective reporting?

Yes

Predefined, clinically relevant, and expected outcomes are reported.

Free of other bias?

Unclear

Intention-to-treat analysis was not performed; one drop-out was not included in the analysis. Sample size calculation was not reported.



Lebrec 2007

Methods

Trial design: randomised, double-blind, parallel design trial.
Language: English. Type of publication: abstract. Year of trial: not reported.

Participants

Country: France.
Number of participants: 332 with Child-Pugh C cirrhosis without hepatocellular carcinoma, with a subgroup of 132 participants with severe acute alcoholic hepatitis.
Sex ratio: not reported.
Mean age: not reported.
Duration of alcoholic hepatitis: not specified.
Inclusion criteria: Child-Pugh C cirrhosis.
Exclusion criteria: advanced hepatocellular carcinoma.

Interventions

Intervention: pentoxifylline 400 mg three times a day, orally, duration not described.
Control: placebo.
Co-interventions: all participants received standard therapy for their liver disease and any co-morbidity.

Outcomes

Primary outcome measure(s): death at 2 months. In the subgroup with severe alcoholic hepatitis of those who received pentoxifylline 14% died, and of those who received control 46% died within 2 months. Secondary outcome measure(s): death at 6 months. In the subgroup with severe alcoholic hepatitis of those who received pentoxifylline 27% died, and of those who received control 31% died within 2 months. Personal communication with the coordinating investigator Didier Lebrec tells us that from the subgroup of participants with alcoholic hepatitis, 19 participants in each group died. Meaning 19/71 died in the pentoxifylline group and 19/61 died in the control group.
Adverse events: no differences.
Period of follow-up: 6 months.

Notes

The numbers of participants randomised to either pentoxifylline or placebo in the subgroup with severe alcoholic hepatitis are not given. The outcome measures for these participants are reported as percentages.

In March 2008 a letter was written and we telephoned Didier Lebrec where he kindly clarified the number of participants with alcoholic hepatitis in each intervention group and the number of those participants who died.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Yes

Centrally controlled, computer generated randomisation sequence.

Allocation concealment?

Yes

Centrally controlled, computer generated randomisation sequence.

Blinding?
All outcomes

Yes

Described as double-blind and placebo used.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No withdrawals or drop-outs were reported.

Free of selective reporting?

Unclear

The trial was registered on clinical trials.gov (NCT00162552) which listed out predefined outcome measures: primary outcome measure: survival rate at 2 months. Secondary outcome measures: survival rate at 6 months; number of patient with liver transplantation; complications (bacterial infection, renal insufficiency, hepatic encephalopathy, gastrointestinal bleeding); fibrotest and acutest at 2 and 6 months; TNF alpha and IL6 plasma concentration at 2 and 6 months. Only 2 and 6 month mortality was reported in this publication.

Free of other bias?

Unclear

Sample size calculation was reported on clinicaltrilas.gov, calculated for participants with severe cirrhosis, data analysed from participants with alcoholic hepatitis was a subgroup analysis.



McHutchison 1991

Methods

Trial design: randomised, parallel design pilot trial.
Language: English.
Type of publication: abstract.
Year of trial: not reported.

Participants

Country: USA.
Number of participants: 22. Twelve received pentoxifylline, 10 received standard treatment.
Sex ratio: not reported.
Mean age: not reported.
Duration of alcoholic hepatitis: not specified.
Inclusion criteria: severe alcoholic hepatitis as defined by bilirubin greater than or equal to 10 mg/dl, prothrombin ratio less than or equal to 12000 mm3, tender hepatomegaly, fever greater than or equal to 100 oF.
Exclusion criteria: active infection.

Interventions

Intervention: pentoxifylline 1200 mg once a day, orally, 10 days.
Control: standard treatment.
Co-interventions: none specified, we assume that all participants received standard treatments for liver disease and any co-morbidities.

Outcomes

Primary outcome measure(s): biochemical parameters and plasma TNF levels. Renal impairment, fever and mortality were also recorded. Biochemical parameters are reported as means for each group. "Significantly less renal impairment and fever" in the pentoxifylline group, data not given. For mortality, the article states: "Thirty day mortality was higher in controls compared to treated patients (1 vs 3, p = not significant)", meaning that one participant in the pentoxifylline group died and three in the control group died.

Secondary outcome measure(s): not specified.

Adverse events: not reported.

Period of follow-up: 10 days after treatment follow-up of biochemical data, 30 days after treatment follow-up of survival data.

Notes

In March 2008 a letter was written to McHutchinson for clarification of: what exactly constituted 'standard treatment'; if there were any co-interventions; allocation sequence generation; allocation concealment; blinding; loss to follow-up; outcome measure data; sample size calculation; pre-published protocol; and trial sponsorship. The letter was later returned to sender.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Described as randomised, but the method was not described

Allocation concealment?

Unclear

No allocation concealment method was described

Blinding?
All outcomes

Unclear

Described as blind, but the method was not described.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No withdrawals were reported.

Free of selective reporting?

No

Hepatic-related morbidity was not reported. Renal impairment, fever, and mortality were not pre-defined as primary outcomes.

Free of other bias?

Unclear

Intention-to-treat analysis was not reported. Sample size calculation not reported. Risk of multiple publication bias, as this pilot trial led to the trial of Akiviadis et al 2000.



Paladugu 2006

Methods

Trial design: randomised, parallel design trial.
Language: English.
Type of publication: abstract.
Year of trial: not reported.

Participants

Country: India.
Number of participants: 30. Fourteen participants received pentoxifylline, 16 participants received placebo.
Sex ratio: 30M, 0W (100% M).
Mean age: 47 years. Duration of alcoholic hepatitis: not specified.
Inclusion criteria: severe alcoholic hepatitis as defined by Maddrey discriminant factor more than or equal to 32 or hepatic encephalopathy.
Exclusion criteria: not specified.

Interventions

Intervention: dose and regimen of pentoxifylline not described, duration 4 weeks.
Control: placebo.
Co-interventions: none specified, we assume that all participants received standard treatments for liver disease and any co-morbidities.

Outcomes

Primary outcome measure(s): end-of-study survival or hepatorenal syndrome. 4/14 in the pentoxifylline group died, and 7/16 in the control group died. Of those who died, hepatorenal syndrome occurred in 2/4 of the pentoxifylline group and 6/7 of the control group.
Secondary outcome measure(s): not specified. TNF levels were also reported, with no difference between groups at then end of the trial.
Adverse events: not reported.
Period of follow-up: during 4 week trial only.

Notes

In March 2008 a letter was written to Paladugu for clarification of: sequence generation; allocation concealment; blinding; loss to follow-up; outcome measure data; sample size calculation; pre-published protocol; and trial sponsorship. No response has so far been received.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Described as randomised, but the method was not described.

Allocation concealment?

Unclear

Described as randomised, but the method was not described.

Blinding?
All outcomes

Unclear

Not described as blind, but described as placebo controlled.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No withdrawals were reported.

Free of selective reporting?

Yes

Reporting on mortality, hepatorenal syndrome and TNF levels was according to objectives and pre-defined outcome measures.

Free of other bias?

Unclear

Sample size calculation was not reported.



Sidhu 2006

Methods

Trial design: randomised, parallel design trial.
Language: English.
Type of publication: abstract.
Year of trial: not reported.

Participants

Country: India.
Number of participants: 50. Twentyfive participants received pentoxifylline, 25 participants received placebo.
Sex ratio: 50M, 0W (100% M).
Mean age: not reported. Duration of alcoholic hepatitis: not specified.
Inclusion criteria: severe alcoholic hepatitis as defined by Maddrey discriminant factor more than or equal to 32.
Exclusion criteria: not specified.

Interventions

Intervention: pentoxifylline 400 mg three times a day, orally, 28 days.
Control: placebo.
Co-interventions: none specified, we assume that all participants received standard treatments for liver disease and any co-morbidities.

Outcomes

Primary outcome measure(s): short-term survival. 6/25 in the pentoxifylline group died, and 10/25 in the control group died. Of those who died, hepatorenal syndrome occurred in 5/25 of the pentoxifylline group and 6/25 of the control group.
Secondary outcome measure(s): laboratory parameters. Pentoxifylline treated group showed "significant reduction in Prothrombin Time, DF and TNF level in serum".
Adverse events: not reported.
Period of follow-up: during 28 day trial only.

Notes

No raw data was given for the laboratory variables.

Risk of bias

Item

Authors' judgement

Description

Adequate sequence generation?

Unclear

Described as randomised, but the method was not described.

Allocation concealment?

Unclear

Described as randomised, but the method was not described.

Blinding?
All outcomes

Yes

Described as double-blind and placebo controlled.

Incomplete outcome data addressed?
All outcomes

Unclear

No withdrawals were reported.

Free of selective reporting?

Yes

Outcome measures were pre-defined and reported, ie, short-term survival and laboratory parameters. Hepatic-related morbidity was reported on.

Free of other bias?

Unclear

Sample size calculation was not reported.

M = men.
W = women.
g = gram.
mg = milligram.
mm3 = millimetre cubed.
DF = discriminant factor
vs = versus.



Características de los estudios excluidos [ordenados por ID del estudio]

Study

Reason for exclusion

Austin 2004

Participants had alcoholic cirrhosis, not alcoholic hepatitis.

Cholongitas 2001

Comment on Akriviadis 2000.

Fernández-Rodríguez 2008

Participants had alcoholic cirrhosis, there was no data presented for participants with alcoholic hepatitis.

Lee 2006

Participants had non-alcoholic steatohepatitis.

Louvet 2008

Case-controlled study. Twenty-nine participants took pentoxifylline.

Verma 2006

Retrospective, participants not randomised.

Watson 2008

Retrospective, participants not randomised.



Características de los estudios en espera de evaluación [ordenados por ID del estudio]

NCT00205049

Methods

Randomised, double-blind, placebo control, phase III.

Participants

Alcoholic hepatitis, in adults and seniors.

Interventions

Pentoxifylline.

Outcomes

Not specified.

Notes

Sponsor is the University of Wisconsin, Madison. Completion date is July 2007.



Characteristics of ongoing studies [ordered by study ID]

NCT00388323

Trial name or title

Adipose tissue involvement in alcohol-induced liver inflammation in human: study of pro- and anti-inflammatory cytokines and adipokines.

Methods

Observational, prospective study, phase III.

Participants

Alcoholic hepatitis or alcoholic cirrhosis in adults and seniors.

Interventions

Not specified.

Outcomes

Not specified.

Starting date

November 2006.

Contact information

http://ClincalTrials.gov/show/NCT00388323

Notes

Sponsor is Assistance Publique Hôpitaux de Paris. Completion date is October 2008.



Table 1. Fisher's exact test

Outcome measure

Type of data

Pentoxifylline group

Control group

Statistical test

P value

Hepatic encephalopathy

Dichotomous

9/50 (18%)

13/52 (25%)

Fisher’s exact test

0.133

Withdrawals due to adverse events

Dichotomous

7/50 (14%)

1/52 (2%)

Fisher’s exact test

0.026



Table 2. Student's t-test

Outcome measure

Type of data

Pentoxifylline group

Control group

Statistical test

T value

P value

Blood urea nitrogen

Continuous

Mean 23
SD 28

Mean 38
SD 36

Student’s T test

2.3426

0.021131

Prothrombin time

Continuous

Mean 5
SD 3

Mean 5
SD 2

Student’s T test

0

1



Table 3. Adverse events reported in Akriviadis 2000

Occurrence of adverse event as reported by Akriviadis et al

Pentoxifylline

Control

Transient diarrhoea

4

2

Epigastric discomfort or pain with or without vomiting

13

5

Severe gastrointestinal symptoms and headache

3

0

Diarrhoea

1

0

Epigastric pain

1

0

Severe headache

1

0

Generalised skin rash

1

0

Headache and gastrointestinal symptoms

0

1

Urinary tract infection

1

0

Spontaneous bacterial peritonitis

3

4

Cryptococcal septicaemia

1

0

Bronchopneumonia

1

0

Pneumonia

0

1

Staphylococcal bacteraemia

0

1

Necrotising pancreatitis

0

1

Intracranial bleeding

1

0

Vaginal bleeding

1

0

Posttraumatic epidural haematoma

1

0

Total

33

15



Table 4. Lost to follow-up reported in Akriviadis 2000

Reason for loss to follow-up

Pentoxifylline

Control

Data collected

Participant dropped out

1

0

None, participant excluded from analysis.

Incomplete regimen and/or incomplete follow-up appointment

4

3

No data collected due to missed appointments, but mortality at 2 and 6 months follow-up was assessed.

Treatment withdrawal due to adverse events

7

1

Adverse events and mortality at 2 and 6 months follow-up were assessed.

Total

12

4



Figuras

Figure 1

Risk of bias summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.


Figure 1


Figure 2

Risk of bias graph: review authors' judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies.


Figure 2


Figure 3

Trial sequential analysis of the cumulative meta-analysis of the effect of pentoxifylline on all-cause mortality in participants with alcoholic hepatitis. The required information size of 1169 is calculated based on an a priori intervention effect of 20% (APHIS), a risk of type 1 error of 5%, and a power of 80%. The event rate in the control group is 39%, which is based on a meta-analytic estimate of the control event rate of all the included trials. Although the cumulated z-curve (blue curve) crosses the traditional boundary of 5% significance (horizontal red line), it does not cross the trial sequential monitoring boundary (red curve), implying that there is no firm evidence for an effect of 20% risk ratio reduction (RRR) when the cumulative meta-analysis is adjusted for multiple testing on accumulating data.


Figure 3


Figure 4

Trial sequential analysis of the cumulative meta-analysis of the effect of pentoxifylline on hepatic-related mortality in participants with alcoholic hepatitis. The required information size of 1636 is calculated based on an a priori intervention effect of 20% (APHIS), a risk of type 1 error of 5% and a power of 80%. The event rate in the control group is 38%, which is based on a meta-analytic estimate of the control event rate of all the included trials. Although the cumulated z-curve (blue curve) crosses the traditional boundary of 5% significance (horizontal red line), it does not cross the trial sequential monitoring boundary (red curve), implying that there is no firm evidence for an effect of 20% risk ratio reduction (RRR) when the cumulative meta-analysis is adjusted for multiple testing on accumulating data.


Figure 4


Figure 5

Trial sequential analysis of the cumulative meta-analysis of the effect of pentoxifylline on serum creatinine in participants with alcoholic hepatitis. The required information size of 252 is calculated based on an intervention effect of 0.25 (mg/dl) (APHIS), a risk of type 1 error of 5% and a power of 80%. The cumulated z-curve (blue curve) crosses the trial sequential monitoring boundary implying that there is firm evidence for a beneficial effect of 0.25 (mg/dl) decrease in serum creatinine when the cumulative meta-analysis is adjusted for multiple testing on accumulating data.


Figure 5


Figure 6

Trial sequential analysis of the cumulative meta-analysis of the effect of pentoxifylline on serum bilirubin in participants with alcoholic hepatitis. The trial sequential monitoring boundary is not calculated because the actual information size is less than 1% of the information size required. This is calculated based on an intervention effect of 1.00 (mg/dl) suggested by the one trial with low risk of bias.


Figure 6


Figure 7

Trial sequential analysis of the cumulative meta-analysis of the effect of pentoxifylline on levels of TNF in participants with alcoholic hepatitis. The required information size of 318 is calculated based on an intervention effect of 4.00 pg/ml, suggested by the one trial with low risk of bias (LBHIS) (Akriviadis 2000), a risk of type 1 error of 5% and a power of 80%. The cumulated z-curve (blue curve) does not cross the trial sequential monitoring boundary implying that there is no firm evidence for a potentially harmful effect of 4.00 pg/ml when the cumulative meta-analysis is adjusted for multiple testing on accumulating data.


Figure 7


Analysis 1.1

Comparison 1 All-cause mortality, pentoxifylline versus control, Outcome 1 Mortality using the fixed effect model.


Analysis 1.1


Analysis 1.2

Comparison 1 All-cause mortality, pentoxifylline versus control, Outcome 2 Mortality using the random effects model.


Analysis 1.2


Analysis 1.3

Comparison 1 All-cause mortality, pentoxifylline versus control, Outcome 3 Mortality according to risk of bias.


Analysis 1.3


Analysis 2.1

Comparison 2 Hepatic-related mortality, Outcome 1 Hepatic-related mortality using fixed-effect model.


Analysis 2.1


Analysis 2.2

Comparison 2 Hepatic-related mortality, Outcome 2 Hepatic-related mortality using the random-effects model.


Analysis 2.2


Analysis 3.1

Comparison 3 Sensitivity analysis, all-cause mortality, Outcome 1 Mortality.


Analysis 3.1


Analysis 4.1

Comparison 4 Hepatic-related morbidity, pentoxifylline versus control, Outcome 1 Variceal bleeding.


Analysis 4.1


Analysis 5.1

Comparison 5 Biochemical parameters, pentoxifylline versus control, Outcome 1 Serum creatinine.


Analysis 5.1


Analysis 5.2

Comparison 5 Biochemical parameters, pentoxifylline versus control, Outcome 2 Serum bilirubin.


Analysis 5.2


Analysis 6.1

Comparison 6 Post-hoc outcome measures, TNF levels, Outcome 1 Tumour necrosis factor.


Analysis 6.1