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Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica

Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP
Fecha de la modificación más reciente: 09 de noviembre de 2007
Fecha de la modificación significativa más reciente: 07 de noviembre de 2007

Esta revisión debería citarse como: Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN
Antecedentes

La arteriopatía periférica (AP) afecta a entre 4% y 12% de las personas de entre 55 y 70 años de edad y a 20% de las personas mayores de 70 años. El padecimiento más común es la claudicación intermitente (CI), caracterizada por dolor en las piernas o nalgas que se presenta con el ejercicio y cede con el reposo. En comparación con los controles pareados por edad, las personas con CI presentan un aumento de tres a seis veces en la mortalidad cardiovascular. Los síntomas de la CI, la distancia de caminata, y la calidad de vida pueden mejorarse mediante la modificación de factores de riesgo, el abandono del hábito de fumar y un programa estructurado de ejercicios. El tratamiento antiplaquetario es beneficioso para los pacientes con CI debido a la reducción de eventos vasculares pero no se demostró que este tratamiento influya en la distancia de claudicación.

Objetivos

Determinar el efecto del cilostazol en cuanto a la mejoría de la distancia de caminata y la reducción de la mortalidad vascular y los eventos cardiovasculares en los pacientes con una CI estable.

Estrategia de búsqueda

El Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group) realizó búsquedas en su Registro Especializado (última búsqueda realizada en agosto de 2007) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (Número 3, 2007). Se hicieron búsquedas en MEDLINE (1966 hasta noviembre 2005), EMBASE (1980 hasta noviembre 2005), otras bases de datos especializadas y listas de referencias de artículos.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios doble ciego, sobre el cilostazol versus placebo, o versus otros agentes antiplaquetarios en los pacientes con CI estable o pacientes sometidos a una intervención quirúrgica vascular debido a la AP.

Recopilación y análisis de datos

Dos autores evaluaron de forma independiente los ensayos para la selección y los tres autores extrajeron los datos de forma independiente.

Resultados principales

Se incluyeron siete ensayos controlados aleatorios que compararon el cilostazol con placebo.

La diferencia de medias ponderada (DMP) para la distancia de claudicación inicial (DCI) mejoró después del tratamiento con cilostazol en dosis de 100 mg dos veces al día (DMP 31,1 m; intervalo de confianza [IC] del 95%: 21,3 a 40,9 m) y 50 mg dos veces al día (DMP 41,3 m; IC del 95%: -7,1 a 89,7 m) en comparación con placebo.

Los participantes que recibieron cilostazol 150 mg dos veces por día presentaron una DCI mayor (DMP 15,7 m; IC del 95%: -9,6 a 41,0 m) en comparación con los participantes que recibieron placebo.

Un estudio también incluyó una comparación con pentoxifilina. En este estudio, los participantes que recibieron cilostazol presentaron una mejoría significativa en la DCI en comparación con los que recibieron placebo.

No se produjo ningún aumento de los eventos adversos graves, como los eventos cardiovasculares o mortalidad, en los pacientes que recibieron cilostazol comparado con placebo.

Conclusiones de los autores

Los pacientes con CI deben recibir prevención secundaria para las enfermedades cardiovasculares. Se demostró que el cilostazol es beneficioso en cuanto a la mejoría de la distancia de caminata de las personas con CI. No existen datos sobre si este fármaco produce una reducción de los eventos adversos cardiovasculares.

Esta revisión debería citarse como:
Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica

La arteriopatía periférica afecta a 20% de las personas de más de 70 años de edad y 4% a 12% de la población de entre 55 y 70 años. Aproximadamente, 40% de las personas con arteriopatía periférica padece claudicación intermitente. La claudicación intermitente se caracteriza por dolor en las piernas o nalgas que se presenta con el ejercicio y que cede con el reposo. A pesar del pronóstico relativamente benigno para la pierna afectada, los síntomas de la claudicación intermitente son un indicador para la aparición de la aterosclerosis sistémica. En comparación con los controles pareados por edad, las personas con claudicación intermitente presentan un aumento de tres a seis veces más de probabilidades de morir a causa de los eventos cardiovasculares. La mayoría de los pacientes con claudicación intermitente son tratados con el mejor tratamiento médico. Los síntomas de la claudicación intermitente, la distancia de caminata, y la calidad de vida pueden mejorarse mediante la modificación de los factores de riesgo, que incluye el abandono del hábito de fumar y un programa estructurado de ejercicios. Otras modificaciones de los riesgos cardiovasculares incluyen el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y la reducción del colesterol. El tratamiento antiplaquetario se suministra para reducir el riesgo de eventos cerebrovasculares y coronarios y es efectivo a largo plazo en cuanto a la prevención secundaria de eventos vasculares en las personas en alto riesgo de vasculopatía, que incluye a las personas que experimentaron accidentes cerebrovasculares isquémicos o un infarto agudo de miocardio. Sin embargo, no se demostró que el tratamiento antiplaquetario influya en la distancia de claudicación (es decir, la distancia caminada antes de la aparición del dolor). En la práctica, el cumplimiento con el mejor tratamiento médico es deficiente y la mayoría de las personas aún experimentan síntomas de claudicación intermitente. Hasta hace poco, existían tres opciones; ejercicios supervisados, angioplastia o cirugía de derivación coronaria. El cumplimiento con el ejercicio supervisado es deficiente; no se probó el efecto duradero de la angioplastia y la cirugía conlleva morbilidad y mortalidad significativas. Se propusieron muchos agentes farmacológicos para el tratamiento de la claudicación intermitente pero hasta hace poco ninguno ganó aceptación. El uso del cilostazol se aprobó de forma reciente para el tratamiento de la claudicación intermitente. Se demostró que el cilostazol es beneficioso en cuanto a la mejoría de la distancia de caminata sin dolor en las personas con claudicación intermitente. No existen datos sobre si produce una reducción de los eventos cardiovasculares.


ANTECEDENTES

La arteriopatía periférica (AP) afecta a 20% de las personas mayores de 70 años de edad y 4% a 12% de la población de mediana edad de entre 55 y 70 años. Es la manifestación de la aterosclerosis en las extremidades inferiores (Dormandy 1999; PAD 2003). El padecimiento más común de los pacientes con AP es la claudicación intermitente (CI), que se presenta en 40% de los pacientes (Dormandy 1999). La claudicación intermitente se caracteriza por dolor en las piernas o nalgas que aparece con el ejercicio y cede con el reposo. A pesar del pronóstico relativamente benigno para la extremidad afectada, los síntomas de la CI son un indicador de aterosclerosis sistémica. En comparación con los controles pareados por edad, las personas con CI presentan un aumento de tres a seis veces en la mortalidad cardiovascular (Leng 1996). La mayoría de los pacientes con CI recibe el mejor tratamiento médico (Khan 2005). Se debe promover el abandono del hábito de fumar y alentar un programa de ejercicios (Leng 2000). Otras modificaciones de los riesgos cardiovasculares incluyen el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y la reducción del colesterol. El tratamiento antiplaquetario se suministra para reducir el riesgo de eventos cerebrovasculares y coronarios. El tratamiento antiplaquetario es efectivo en la prevención secundaria a largo plazo de eventos vasculares en los pacientes con un alto riesgo de vasculopatía, que incluye a los pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular isquémico o un infarto agudo de miocardio. Existe un beneficio del tratamiento antiplaquetario en los pacientes con CI en cuanto a la reducción de los eventos vasculares (ATT 2002; PAD 2003; Robless 2001).

En la práctica, el cumplimiento del mejor tratamiento médico es deficiente y la mayoría de las personas permanecen sintomáticas con CI. Hasta hace poco, existían tres opciones; ejercicios supervisados, angioplastia o cirugía de derivación coronaria. El cumplimiento de los ejercicios supervisados es deficiente. La durabilidad de la angioplastia no está comprobada y la cirugía conlleva morbilidad y mortalidad significativa (Fowkes 1998). Se propusieron muchos agentes farmacológicos para el tratamiento de los síntomas de la CI pero hasta hace poco ninguno tuvo aceptación. El cilostazol (PLETAL), un inhibidor de la fosfodiesterasa III, ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de la CI y se demostró que mejora la distancia de caminata sin dolor (DCSD) (Barnett 2004). Aunque no puede precisarse cómo el cilostazol reduce los síntomas de la CI, sus dos efectos fisiológicos principales son la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria (Chapman 2003).


OBJETIVOS

Determinar el efecto del cilostazol para mejorar las distancias de claudicación inicial y absoluta y para reducir los eventos vasculares (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes con claudicación intermitente estable (estadio II de Fontaine) (Fontaine 1954) o sometidos a cirugía vascular (intervención quirúrgica o angioplastia transluminal percutánea [ATP]) para la AP.


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios doble ciego sobre el cilostazol versus placebo, o versus otros agentes antiplaquetarios en los pacientes con CI estable (estadio II de Fontaine), o a los sometidos a una intervención quirúrgica vascular (cirugía o ATP) para la AP.

Tipos de participantes

Pacientes con una CI estable (estadio II de Fontaine) durante más de seis meses o a los que se les practicó una intervención quirúrgica vascular (cirugía o ATP) para la AP.

Tipos de intervención

Cilostazol versus placebo, o versus un tratamiento farmacológico alternativo. La intervención antiplaquetaria o placebo debió suministrarse durante al menos cuatro semanas. Se registró el tipo de tratamiento, la dosificación, el momento de comienzo del estudio y la duración del tratamiento. No se incluyeron las comparaciones con ejercicios, anticoagulantes o cirugía.

Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria
Distancia de claudicación inicial (distancia caminada en una pasarela rodante antes de la aparición de dolor en la pantorrilla).

Medida de resultado secundaria
La distancia de claudicación absoluta (distancia máxima caminada en una pasarela rodante) entre los pacientes con claudicación intermitente moderada. Se incluyeron la mortalidad, los eventos cardiovasculares (es decir, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), el índice de presión tobillo / brazo (IPTB), la evolución hasta la cirugía, la calidad de vida y los efectos secundarios.


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group

El Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group [PVD]) realizó búsquedas en su Registro Especializado de Ensayos Controlados (última búsqueda realizada en agosto de 2007) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), (última búsqueda The Cochrane LibraryNúmero 3, 2007). Concisamente, el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo de Enfermedades Vasculares Periféricas (PVD Group) se construyó a partir de búsquedas electrónicas regulares en MEDLINE (1966 hasta la fecha), y EMBASE (1980 hasta la fecha), así como también a partir de búsquedas manuales en revistas. La lista completa de las revistas en las que se realizaron búsquedas manuales, así como las estrategias de búsqueda en las bases de datos electrónicas, se describen en la sección "Estrategias de búsqueda para la identificación de estudios", junto con la información editorial sobre el Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group) en The Cochrane Library. Para obtener detalles acerca de la estrategia de búsqueda utilizada para CENTRAL para esta revisión, ver Tabla 01.

Además, también se hicieron búsquedas en las siguientes fuentes:

1) MEDLINE: enero de 1966 a noviembre de 2005 que incluyó búsquedas establecidas mediante un filtro de Ensayos Controlados Aleatorios Cochrane para la identificación de ensayos controlados aleatorios en combinación con términos que incluyeron la claudicación intermitente.
2) EMBASE: 1980 hasta noviembre 2005.
3) Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL).
4) Todas las listas de referencias de los estudios identificados.
5) El registro de ensayos de la Antiplatelet Trialists' Collaboration.
6) Las actas de las siguientes reuniones de sociedades de cirugía vascular: Vascular Surgical Society of Great Britain and Ireland, European Vascular Surgical Society, North American Society of Vascular Surgery.
7) Las compañías farmacéuticas que comercializan el cilostazol para obtener detalles de cualquier ensayo, en particular los no publicados (Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd y Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Japón). Para esta actualización se contactó de nuevo con Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Japan para obtener información adicional (octubre 2007).

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE on DIALOG (noviembre de 2005, período 1966 hasta la fecha) y EMBASE on DIALOG (noviembre de 2005, período 1980 hasta la fecha). Para obtener detalles acerca de la estrategia de búsqueda utilizada ver Tabla 02.


MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudios
PR y GS seleccionaron los estudios independientemente.

Calidad metodológica
PR y GS evaluaron de forma independiente el rigor metodológico y la significación clínica de cada ensayo mediante el uso de la lista de verificación proporcionada por el Grupo de Enfermedades Vasculares Periféricas, con especial énfasis en la ocultación de la asignación y se proporcionó una puntuación de asignación A (ocultación clara), B (ocultación incierta, si se realizó), C (sin ocultación) o D (no utilizada). Cualquier desacuerdo entre los autores en cuanto a las puntuaciones anteriores se resolvieron mediante discusión. A cada ensayo se le asignó una puntuación general de A (bajo riesgo de sesgo), B (riesgo moderado), o C (riesgo alto). Los ensayos con puntuación A o B fueron incluidos y los que recibieron una C, se excluyeron. Cuando no existió acuerdo sobre la inclusión de un ensayo, se solicitó la opinión de DM.

Se buscó información sobre la calidad de la asignación al azar, la ocultación de la asignación, la descripción de los abandonos y retiros, el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), y los procedimientos de cegamiento al tratamiento y a la evaluación de resultados. Se excluyeron los ensayos que no eran aleatorios, los ensayos controlados cuasialeatorios, o los que realizaron comparaciones diferentes a las comparaciones que predefinieron los revisores y que incluyeron pacientes con isquemia aguda o crítica.

Extracción de los datos
PR, DM y GS extrajeron los datos. De cada ensayo incluido, se obtuvo información acerca del diseño del ensayo, las características de los pacientes, las dosis y los períodos de tratamiento. También se recopiló información sobre la distancia de claudicación inicial (DCI), la distancia de claudicación absoluta (DCA) y cualquier medida de resultado adicional disponible. Se documentó información adicional sobre los efectos secundarios de cada ensayo. Cuando fue necesario, se contactó con los autores principales de los estudios incluidos para obtener información.

Análisis estadísticos
Se agruparon los datos sobre la distancia de claudicación inicial y absoluta y toda medida de resultado adicional disponible de cada ensayo para obtener una estimación general de la efectividad del tratamiento con cilostazol. Los datos se presentan como una diferencia de medias ponderada (DMP) y un tamaño del efecto.

Todos los análisis se se realizaron del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) de los ensayos clínicos individuales. Se evaluó la heterogeneidad de los ensayos mediante las pruebas de ji cuadrado. Cuando no había pruebas de heterogeneidad estadística, se utilizó un modelo de efectos fijos. Cuando se detectó heterogeneidad estadística, se utilizó un modelo de efectos aleatorios.

Se realizaron análisis estadísticos de acuerdo con las guías estadísticas para revisiones detalladas en el módulo del Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas. Para cada resultado dicotómico, se utilizaron los odds ratios como medida del efecto. Cuando se dispuso de datos suficientes, se calculó una estadística general para cada medida de resultado mediante el uso de un modelo de efectos fijos. Se señaló la heterogeneidad en los datos y se exploró cuidadosamente utilizando las características previamente identificadas de los estudios, particularmente la evaluación de la calidad. Se realizaron análisis de sensibilidad para examinar la estabilidad de los resultados en relación con un número de factores, como la calidad del estudio, la fuente de los datos y el tipo de paciente. Cuando se utilizaron escalas continuas de medición para evaluar los efectos del tratamiento, los datos se analizaron de forma continua (es decir, DMP).


DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

En la tabla "Características de los estudios incluidos" se presentan los detalles resumidos de los estudios incluidos.

Siete ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión para su consideración en la presente revisión. Seis se publicaron en revistas revisadas por pares (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Strandness 2002), y uno fue un estudio interno no publicado (Otsuka 21-95-201). Los siete estudios incluyeron una comparación entre 100 mg de cilostazol versus placebo. Dos estudios incluyeron una comparación independiente con 50 mg de cilostazol dos veces por día (Beebe 1999; Strandness 2002). Un estudio comparó 150 mg de cilostazol dos veces por día (Otsuka 21-95-201). Sólo un estudio comparó el cilostazol con 400 mg de pentoxifilina (Dawson 2000).

Estos estudios incluyeron más de 1 500 pacientes con CI estable, tratados durante un período de 12 a 24 semanas. Se incluyeron hombres y mujeres en todos los estudios y fueron > 40 años de edad con claudicación estable de al menos seis meses de duración, sin evolución significativa en los tres meses anteriores.

Todos los pacientes presentaron arteriopatía periférica confirmada por un índice de presión tobillo / brazo (IPTB) < 0,9 (7 ensayos) o < 0,8 (1 ensayo). Se obtuvo confirmación adicional por una reducción > 10 mmHg en la presión sistólica del tobillo después de los ejercicios. También se consideraron elegibles los pacientes sin los criterios de IPTB pero con una disminución de > 20 mmHg en la presión sistólica del tobillo después de los ejercicios. Se solicitó que los pacientes demostraran una capacidad de realizar ejercicios estable y reproducible, y fueron reclutados si su IPTB antes de la asignación al azar varió menos que 20%.

La variable de evaluación principal en la mayoría de estos estudios fue la distancia de claudicación absoluta (DCA; también conocida como la máxima distancia de caminata). Las variables de evaluación secundarias incluyeron la distancia de claudicación inicial (DCI) definida como la distancia caminada hasta la aparición del dolor, el índice de presión tobillo / brazo (IPTB) y los cambios que percibieron los pacientes en la calidad de vida (CdV) o en el estado funcional. Se utilizaron pruebas en pasarela rodante para evaluar la DCA y la DCI. Los protocolos de pasarela rodante utilizados incluyeron cargas constantes (4 estudios) o progresivas (3 estudios). Las cargas de trabajo progresivas incluyeron pacientes que caminaban 2,0 mph (3,2 km/h) a un gradiente de 0 grado con 3,5 grados de aumento cada tres minutos. Las pruebas de carga de trabajo constantes incluyeron que los pacientes caminaran a 2,0 mph (3,2 km/h) a un gradiente constante de 12,5 grados. En un ensayo, se utilizó un gradiente de 100. El IPTB se estimó a partir del cociente de la presión arterial sistólica tobillo / brazo medida mediante una ecografía Doppler.

Se utilizaron varios instrumentos de evaluación de la calidad de vida como el Walking Impairment Questionnaire (WIQ) (Cuestionario de deterioro de la caminata), la Claudication Outcome Measure (COM) (Medida de resultado de claudicación) y la Medical outcomes Scale Short Form 36 (SF36) (Escala de resultados médicos; formulario corto 36) para medir las respuestas de los pacientes al tratamiento. Varios ensayos realizaron evaluaciones subjetivas del estado funcional.

Las medidas de resultado se evaluaron al inicio del estudio, después desde la segunda semana con cuatro intervalos semanales hasta el final del estudio. Se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat análisis) sobre todos los pacientes asignados al azar al tratamiento a los que se los evaluó al inicio mediante la última observación transferida (LOCF, por sus siglas en inglés, last observation carried forward). En esta revisión se utilizó la DMP en la distancia de caminata inicial para comparar los resultados de los ensayos.

Los datos demográficos de los pacientes fueron similares en todos los ensayos y entre los grupos de tratamiento. Todos los ensayos incluyeron a hombres y mujeres de 40 años de edad o más. Todos los pacientes presentaron una claudicación intermitente estable de moderada a grave de al menos seis meses de duración debida a la AP. La CI estable fue definida como una DCA reproducible con una varianza de menos de 20% en las pruebas de detección en pasarela rodante. Se excluyeron de estos estudios a los pacientes con dolor isquémico en reposo, trombosis venosa profunda, hipertensión, obesidad mórbida, neoplasia, cardiopatía isquémica sintomática, trastornos hemorrágicos y embarazo. También se excluyeron a los pacientes que recibieron agentes antiplaquetarios, anticoagulantes o agentes antiinflamatorios. (Ver: "Tabla de estudios incluidos".)

Estudios excluidos
No se incluyeron dos estudios aleatorios no publicados porque los datos no estaban disponibles en el momento de la publicación (Otsuka 21-94-301; Otsuka 21-98-214-01). Un estudio que comparaba cilostazol con pentoxifilina (Rodin 1998) se ha descrito en el informe de la FDA sobre el cilostazol y se mencionó (sin referencias) en otra revisión (Rodin 1998; Thompson 2002). Otro estudio multicéntrico con más de 1 400 pacientes asignados al azar para recibir cilostazol o placebo y evaluar la morbilidad y la mortalidad no fue incluído porque los datos no estaban disponibles al momento de la publicación (Otsuka 21-98-214-01). Hasta la fecha, no se pudieron obtener datos sobre estos estudios no publicados de Otsuk a, y por lo tanto, fue imposible evaluar su calidad e incluirlos en esta revisión.

Un tercer estudio fue no aleatorio y fue excluído (Samra 2003). (Ver Tabla de estudios excluidos.)


CALIDAD METODOLÓGICA

Tres de los siete estudios se clasificaron como categoría A (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000). Los cuatro ensayos restantes no presentaron los métodos de asignación al azar y se clasificaron como categoría B (Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). Todos los ensayos incluidos fueron doble ciego.


RESULTADOS

Cilostazol 100 mg dos veces diarias versus placebo
Siete ensayos controlados aleatorios compararon cilostazol 100 mg dos veces al día versus placebo en esta revisión que incluye más de 1 500 pacientes (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). Sólo seis ensayos proporcionaron datos sobre la DCI (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado no fue significativa por lo que fue utilizado un modelo de efectos fijos para la DCI. La DMP para la DCI favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 31,1 m; el intervalo de confianza del 95% (IC) 21,3 a 40,9 m) en comparación con placebo. (Comparación 1-01)

Los siete ensayos incluidos proporcionaron datos sobre la DCA (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado fue significativa, por lo que sfue utilizado un modelo de efectos aleatorios. La DMP para la DCA favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 49,7 m; IC del 95%: 24,2 a 75,2 m) en comparación con placebo (Comparación 2-01)

Cilostazol 50 mg dos veces diarias versus placebo
Dos ensayos en esta revisión que incluyeron 475 pacientes compararon cilostazol 50 mg dos veces por día versus placebo (Beebe 1999; Strandness 2002). Sólo dos ensayos que incluyeron 475 pacientes proporcionaron datos sobre la DCI (Beebe 1999; Strandness 2002). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado fue significativa, por lo que fue utilizado un modelo de efectos aleatorios. La DMP para la DCI favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 41,3 m; IC del 95%: -7,1 a 89,7 m) comparada con placebo. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. (Comparación 1-02)

Con respecto a los resultados para la DCA, la prueba de heterogeneidad de ji cuadrado no fue significativa, y por lo tanto, fue utilizado un modelo de efectos fijos. La DMP para la DCI favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 31,9 m; IC del 95%: 12,4 a 51,5 m) comparada con placebo. (Comparación 2-02)

Cilostazol 150 mg dos veces diarias versus placebo
Un ensayo comparó 150 mg de cilostazol dos veces por día versus placebo en 104 pacientes (Otsuka 21-95-201). Al final del estudio de 12 semanas, los pacientes que recibieron cilostazol 150 mg dos veces por día presentaron un cambio medio en la distancia de claudicación absoluta inicial de 89,9 m en comparación con 38 m en los pacientes que recibieron placebo (DMP 51,8 m; IC del 95%: -13,9 a 117,5 m). Los pacientes que recibieron cilostazol 150 mg dos veces por día presentaron un cambio medio en la DCI al inicio de 50,1 m en comparación con 34,4 m en los pacientes que recibieron placebo (DMP 15,7 m; IC del 95%: -9,6 a 41,0 m). Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. (Comparaciones 2-03 y 1-03 respectivamente)

Cilostazol 100 mg dos veces por día versus pentoxifilina 400 mg tres veces por día
Un ensayo comparó cilostazol 100 mg dos veces por día versus pentoxifilina 400 mg tres veces por día y placebo en 698 pacientes (Dawson 2000). Los pacientes que recibieron cilostazol 100 mg dos veces por día presentaron una mejoría media en la DCI al inicio de 94 m en comparación con 73,6 m en los pacientes que recibieron pentoxifilina 400 mg tres veces por día (DMP 20,0 m; IC del 95%: -1,5 a 41,5). Los pacientes que recibieron cilostazol 100 mg dos veces por día presentaron una media de mejoría en la DCA inicial de 107 m en comparación con 64,4 m en los pacientes que recibieron pentoxifilina 400 mg tres veces por día (DMP 42,9 m; IC del 95%: 15,3 a 70,5 m). Estas diferencias en la DCI y DCA mostraron una mejoría significativa para el grupo tratado con cilostazol sobre los pacientes que recibieron pentoxifilina. (Comparaciones 1-04 y 2-04)

Índice de presión tobillo / brazo (IPTB)
Sólo tres ensayos informaron el IPTB medio antes y después del tratamiento con cilostazol (Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998). Los tres ensayos compararon 100 mg de cilostazol dos veces por día con placebo. Un ensayo incluyó un tercer brazo en el que los pacientes recibieron pentoxifilina (Dawson 2000). La prueba de heterogeneidad de ji cuadrado fue significativa, por lo que fue utilizado un modelo de efectos aleatorios. El DMP para el cambio medio en el IPBT favoreció el tratamiento con cilostazol (DMP 0,06; IC del 95%: 0,03 a 0,09 m) comparado con placebo. (Comparación 3)

Estado funcional/Calidad de vida
Los pacientes que recibieron cilostazol (50 mg y 100 mg dos veces por día) en tres ensayos informaron mejorías en los componentes de salud físicos de los cuestionarios SF-36 en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Beebe 1999; Money 1998; Strandness 2002). Estas incluyeron mejorías significativas en las physical health sub scales of physical function (subescalas de salud física sobre la función física) (p = 0,002) y del dolor corporal (p < 0,05). No hubo ninguna diferencia significativa en los componentes de salud mental de los SF-36 quality of life questionnaires (cuestionarios sobre calidad de vida SF-36) entre el cilostazol y el placebo.

Un ensayo informó cambios significativos en la Claudication Outcome Measure (COM) para el dolor / malestar al caminar, cambio en el dolor / malestar y el dolor / malestar durante la actividad física (p < 0,01) (Beebe 1999). Con respecto al Walking Impairment Questionnaire (WIQ), dos ensayos informaron una mejoría significativa en la percepción del paciente de la velocidad de caminata (p < 0,05) con cilostazol (Beebe 1999; Money 1998). Sin embargo, sólo un ensayo informó una mejoría en la distancia de caminata con cilostazol (Beebe 1999).

Tres ensayos informaron evaluaciones subjetivas de la respuesta al tratamiento. Significativamente, una mayor cantidad de pacientes que recibieron cilostazol informaron mejorías en las medidas de resultado (mejor o mucho mejor) en comparación con los valores iniciales (50% a 55% versus 19% a 39%; P < 0,05) (Beebe 1999; Strandness 2002; Money 1998).

Efectos secundarios
El perfil de efectos secundarios del cilostazol incluyó síntomas de cefalea, diarrea, dolor, infección, rinitis, faringitis, edema periférico y náuseas en 5% o más de los pacientes que recibieron cilostazol. Los efectos secundarios informados con más frecuencia fueron cefaleas, diarrea y edema periférico en los pacientes que recibieron cilostazol (100 y 50 mg dos veces por día) en comparación con placebo (p < 0,05). Los pacientes que recibieron 50 mg de cilostazol dos veces por día informaron síntomas de rinitis e infección con mayor frecuencia que los pacientes con placebo (p < 0,05) (Chapman 2003). Una revisión independiente realizada por Pratt resume los datos sobre la seguridad de los ocho estudios incluidos (Pratt 2001). Existió un total de 475 pacientes por año de exposición con cilostazol, 357 pacientes por año de exposición con placebo y 135 pacientes por año de exposición con pentoxifilina. Se observó con más frecuencia la presencia de cefalea, diarrea y otros trastornos del aparato digestivo en los pacientes tratados con cilostazol que en los tratados con placebo; la faringitis y las náuseas fueron más frecuentes en los pacientes tratados con pentoxifilina que en los tratados con placebo. 1,3% de los pacientes que recibieron cilostazol 50 mg dos veces por día y 3,7% de los pacientes que recibieron cilostazol 100 mg dos veces por día presentaron cefalea que requirió la interrupción del tratamiento, en comparación con 0,3% de los pacientes tratados con placebo. Las interrupciones del tratamiento debidas a diarrea, palpitaciones o infarto de miocardio fueron similares en los pacientes tratados con cilostazol, placebo y pentoxifilina. La incidencia de eventos cardiovasculares fue similar en los tres grupos de tratamiento. La aparición de infarto de miocardio se observó en 1,0% de los pacientes tratados con cilostazol, en 0,8% de los tratados con placebo y en 1,1% de los tratados con pentoxifilina. De igual manera, la incidencia de accidentes cerebrovasculares fue 0,5% para los pacientes tratados con cilostazol y placebo, y 1,1% para los pacientes tratados con pentoxifilina.

Morbilidad y mortalidad cardiovascular
La morbilidad cardiovascular total y la mortalidad por todas las causas fue de 6,5% para el grupo tratado con cilostazol 100 mg dos veces por día, 6,3% para el grupo tratado con cilostazol 50 mg dos veces por día y 7,7% para el tratado con placebo (Pratt 2001). Se produjeron 16 muertes que ocurrieron en 0,6%; 0,5% y 0,6% de los pacientes tratados con cilostazol, placebo y pentoxifilina, respectivamente.


DISCUSIÓN

Los resultados de este metanálisis de siete estudios controlados aleatorios doble ciego demostraron que el cilostazol mejora de forma significativa la DCI y DCA en los pacientes con claudicación intermitente estable, de moderada a grave (Beebe 1999; Dawson 1998; Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998; Otsuka 21-95-201; Strandness 2002). El diseño de los ensayos fue adecuado y cumplió con las normas aceptadas para los ensayos sobre CI. Todos los ensayos incluyeron pacientes que recibieron 100 mg de cilostazol dos veces por día o placebo. En el metanálisis que incluyó más de 1 500 pacientes, existieron mejorías significativas en la DCA y DCI en los pacientes que recibieron 100 mg de cilostazol dos veces por día comparado con placebo. Dos ensayos también compararon 50 mg cilostazol con placebo (Beebe 1999; Strandness 2002). Es interesante que se produjera un aumento consistente de la DMP en ambos grupos que recibieron cilostazol para la DCA y DCI en comparación con placebo. Un ensayo que incluyó pacientes que recibieron 150 mg de cilostazol dos veces por día comparado con placebo mostró una mejoría significativa en la DCA y DCI (Otsuka 21-95-201). Sin embargo, los amplios intervalos de confianza y el escaso número de participantes dificultan la comprobación de algún beneficio de la utilización de una dosis alta de cilostazol. Sólo un ensayo comparó la pentoxifilina con placebo y cilostazol (Dawson 2000). En este ensayo no hubo ninguna mejoría significativa en la distancia de caminata entre los pacientes que recibieron pentoxifilina y placebo.

Tres estudios utilizaron un protocolo de pasarela rodante progresivo y un protocolo de carga de trabajo constante. Estos protocolos presentan diferentes características de prueba dado que los pacientes tienden a caminar durante más tiempo en el protocolo progresivo en relación con el protocolo de carga constante. Por lo tanto, un cambio absoluto en la distancia con el tratamiento de un protocolo no se traslada directamente a un cambio similar en la distancia en el otro protocolo. En esta revisión, los resultados de la pasarela rodante se presentan juntos para demostrar un efecto general. Regensteiner y cols. realizaron un análisis de subgrupos que examinó los resultados para la carga progresiva y constante (Regensteiner 2002). Hallaron una mejoría significativa en la distancia de caminata en los pacientes que recibieron 100 mg de cilostazol dos veces por día en ambos grupos de protocolo de pasarela rodante progresivo y constante.

Los beneficios sobre la mejoría de las distancias de caminata se observaron a pocas semanas de comenzar el tratamiento y persistieron durante todo el período de estos estudios cortos (12 a 24 semanas). Existió una pequeña mejoría en el IPTB informado en tres ensayos que compararon el cilostazol con placebo (Dawson 2000; Elam 1998; Money 1998). De igual manera, existió una mejoría en la función física pero no en el estado de salud mental según se evaluó mediante los quality of life questionnaires (cuestionarios sobre la calidad de vida) (Beebe 1999; Money 1998; Strandness 2002 ). Regensteiner y cols. (Regensteiner 2002) realizaron un metanálisis de la caminata sobre pasarela rodante, la habilidad para caminar, y la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con CI debida a una arteriopatía periférica en seis de los estudios incluidos (Beebe 1999; Dawson 2000; Elam 1998; Otsuka 21-95-201; Money 1998; Strandness 2002). Las puntuaciones físicas generales del SF-36 y el Walking Impairment Questionnaire (WIQ) mejoraron de forma significativa con el cilostazol que con placebo (por ejemplo, la puntuación de distancia del WIQ, p < 0,0001 y la puntuación física general del SF-36, p < 0,0001, que comparó a las personas que recibieron cilostazol con los controles) (Regensteiner 2002). La mejoría de la DMP se relacionó con mejorías en el WIQ (correlación con la puntuación de distancia, r = 0,34; p < 0,0001) y las puntuaciones físicas generales del SF-36 (r = 0,29; p < 0,0001). Concluyeron que el tratamiento con cilostazol se asoció con mejorías en la habilidad para caminar y la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con CI que el tratamiento con placebo. Estas mejorías también se relacionaron con el aumento de la DMP.

El perfil de efectos secundarios del cilostazol parece ofrecer un cociente de beneficios-riesgos aceptable en los pacientes con CI (Chapman 2003; Pratt 2001). Un análisis independiente de la base de datos de seguridad del cilostazol realizado por Pratt no demostró ninguna tendencia hacia una mayor morbilidad cardiovascular o riesgo de mortalidad en los pacientes que recibieron cilostazol (Pratt 2001). Sin embargo, la evaluación de las Scottish Medicines Consortiums (Corporaciones Escocesas de Medicamentos) sobre la eficacia y el perfil de seguridad del cilostazol en los pacientes con CI no recomendó su uso en el tratamiento de los pacientes escoceses con CI. Concluyeron que aunque la DCI y DCA mejoraron en los ensayos clínicos con efectos limitados sobre la calidad de vida, la función física y el dolor, la eficacia y seguridad del cilostazol en los pacientes escoceses con CI tratados de forma concomitante con un fármaco antiplaquetario fue incierta( SMC 2005).

La CI afecta aproximadamente entre 4% y 12% de la población de mediana edad. La base del tratamiento para los pacientes con AP es la modificación de los factores de riesgo cardiovasculares. Estas modificaciones incluyen el abandono del hábito de fumar, los ejercicios prescritos, el tratamiento antiplaquetario, el tratamiento de reducción de lípidos y el control de la presión arterial y la diabetes. Sólo dos tercios de los pacientes que cumplen con el tratamiento lograrán un alivio de los síntomas de la CI después de tres a seis meses. Algunos pacientes quizás no puedan cumplir con los ejercicios prescritos debido a razones sociales o de comorbilidad asociadas. Dado que la angioplastia o la cirugía sólo se utilizan en los casos de CI incapacitante grave o con evolución progresiva, estos pacientes sintomáticos pueden beneficiarse del tratamiento adyuvante. En esta y otras revisiones se demostró que el cilostazol es beneficioso para el alivio de los síntomas de la CI (Barnett 2004; Chapman 2003; Thompson 2002). Otros fármacos utilizados para mejorar los síntomas de la CI son la pentoxifilina, el naftidrofuril y el buflomedil. La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que mejora el flujo sanguíneo mediante un aumento de la capacidad de deformabilidad de los eritrocitos, y una disminución de la viscosidad sanguínea y la inhibición de la agregación plaquetaria. Dos metanálisis de los ensayos que incluyeron la pentoxifilina mostraron un aumento leve en la distancia de caminata (Pratt 2001; Regensteiner 2002). Se consideró que este hallazgo se debió a la escasa cantidad de pacientes incluidos en los ensayos. En esta revisión no existió ninguna diferencia significativa en la distancia de caminata entre los pacientes que recibieron pentoxifilina o placebo. En un ensayo amplio, los pacientes que recibieron cilostazol mostraron una mejoría significativa en las distancias de claudicación absoluta e inicial en comparación con la pentoxifilina o el placebo. Esta diferencia se observó rápidamente a las cuatro semanas después de comenzar el tratamiento. La interrupción del tratamiento con cilostazol a 24 semanas también produjo un deterioro de las distancias de caminata.

El naftidrofuril es un antagonista de la serotonina con propiedades vasoactivas. Una revisión de ensayos controlados aleatorios mostró un aumento significativo en las distancias de claudicación iniciales a los tres y seis meses en comparación con placebo (Barradell 1996). Se observaron también mejorías en la calidad de vida con el naftidrofuril en los pacientes con CI después de seis meses. El buflomedil es un antagonista del calcio y vasodilatador débil. Varios estudios controlados con placebo pequeños demostraron aumentos leves en las distancias de caminata (Dawson 2001).

El cilostazol se toleró bien con un perfil de efectos secundarios aceptable. Los efectos secundarios más frecuentes informados fueron: cefaleas, náuseas, diarrea, dolor, infección, síntomas de las vías respiratorias superiores y edema periférico. Estos síntomas fueron de leves a moderados en intensidad y se resolvieron al tratar los síntomas sin requerir la interrupción del tratamiento. Sin embargo, el cilostazol está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva debido a su mecanismo de acción como inhibidor de la fosfodiesterasa. El cilostazol está también contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal o hepática de moderada a grave (Chapman 2003).

En resumen, se puede afirmar que los pacientes con CI deben recibir prevención secundaria para las enfermedades cardiovasculares. Los resultados de ocho ensayos controlados aleatorios indican que el cilostazol mejora las distancias de claudicación absoluta e inicial así como también produce alguna mejoría en la calidad de vida en los pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de estas medidas.


CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica

Se demostró que el cilostazol (50 a 100 mg dos veces por día) mejora la distancia de caminata en comparación con placebo. Es probablemente el fármaco preferido para un subgrupo de pacientes con claudicación, cuando los tratamientos conservadores o de intervención no logran aliviar sus síntomas lo suficiente; no existen datos sobre si el tratamiento con cilostazol produce una reducción de los eventos adversos cardiovasculares.

Implicaciones para la investigación

Se necesitan estudios adicionales con relación a la repercusión del cilostazol sobre la calidad de vida, la economía sanitaria y la prevención de los eventos adversos cardiovasculares.


AGRADECIMIENTOS

Se agradece al profesor Gordon Lowe por realizar observaciones como evaluador externo. Se desea dar las gracias a Otsuka Pharmaceuticals por proporcionar datos de ensayos no publicados.


POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

G Stansby recibió honorarios por conferencista y financiación de investigación de las compañías farmacéuticas de Otsuka.

DP Mikhailidis y G Stansby eran miembros del panel de expertos autores de la siguiente publicación:
Barnett AH, Bradbury AW, Brittenden J, Crichton B, Donnelly R, Homer-Vanniasinkam S, Mikhailidis DP, Stansby G. The role of cilostazol in the treatment of intermittent claudication (Función del cilostazol en el tratamiento de la claudicación intermitente). Current Medical Research Opinion 2004 ;20:1661-70.

DP Mikhailidis concurrió a una reunión del Advisory Board organizada por Otsuka UK después de la publicación de la revisión Cochrane inicial en el Número 1 de 2007 (enero de 2007).


TABLAS

Characteristics of included studies

StudyBeebe 1999 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: randomisation list developed using a permuted-block design, stratified by each clinical centre.
Concealment of allocation: randomisation list forwarded to the drug packaging company.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA.
Setting: outpatient vascular medicine clinics.
Number randomised: 516
Treatment group (100 mg)
- Number: 175.
- Age: mean 64.3 years.
- Sex M/F: 130/45.
Treatment group (50 mg)
- Number: 171.
- Age: mean 64.5 years.
- Sex M/F: 131/40.
Control group
- Number: 170.
- Age: mean 65.1 years.
- Sex M/F: 131/39.
Inclusion criteria: > 40 years of age with at least 6 months history of stable symptomatic IC secondary to PAOD.
Exclusion criteria: ischaemic pain at rest; gross obesity; childbearing potential; hypertension; current metastic malignant neoplasm; exercise-limiting cardiac disease; history of bleeding tendencies; or concomitant use of antiplatelet, anticoagulant, vasoactive or NSAIDs. 
InterventionsTreatment: cilostazol 100 mg twice daily.
Treatment: cilostazol 50 mg twice daily.
Control: placebo.
Duration: 24 weeks. 
OutcomesPFWD and MWD by treadmill testing; patient-based QoL questionnaires; cardiovascular morbidity; all-cause mortality; and adverse events. 
NotesEfficacy intent-to-treat population in each group: 100 mg = 140; 50 mg = 139; placebo = 140. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyDawson 1998 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: method not stated but randomisation was stratified by treatment centre and patient's use of calcium channel blocker.
Concealment of allocation: method not stated.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA.
Setting: university medical centres.
Number randomised: 81.
Treatment group
- Number: 54.
- Age: mean ± SE, 66 ± 1.1 years.
- Sex M/F: 38/16.
Contol group
- Number: 27.
- Age: mean ± SE, 67 ± 2.0 years.
- Sex M/F: 24/3.
Inclusion criteria: > 40 years; stable IC secondary to chronic occlusive arterial disease > 6 months; ICD on treadmill between 30 and 200 m; confirmation of diagnosis of PAOD.
Exclusion criteria: limb-threatening chronic limb ischaemia (ischaemic rest pain, ulceration or gangrene); lower extremity surgical or endovascular reconstruction or sympathectomy in previous 6 months; uncontrolled hypertension; inability to complete the treadmill walking test; MI within previous 6 months; DVT within previous 3 months; severe concomitant disease; substance abuse; or gross obesity. 
InterventionsTreatment: cilostazol 100 mg twice daily .
Control: placebo.
Duration: 12 weeks. 
OutcomesPrimary: PFWD, MWD on a treadmill.
Secondary: ABPI, subjective assessments of symptoms by patient and physician, safety. 
Notes81 patients randomized, 4 did not participate in the trial long enough to have more than 1 treadmill test after initiation of treatment. 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyDawson 2000 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: stratified by clinical centre using permuted block design.
Concealment of allocation: interactive voice randomisation system.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA.
Setting: outpatient vascular clinics.
Number randomised: 698
Treatment group
- Number:227.
- Age: mean age 66 ± 9 years.
- Sex M/F: 172/55.
Pentoxifylline group
- Number: 232.
- Age: mean age 66 ± 9 years.
- Sex M/F: 181/51.
Control group
- Number: 239.
- Age: mean age 66 ± 9 years.
- Sex M/F: 176/63.
Inclusion criteria: stable moderate to severe symptoms of IC for previous 6 months; confirmed PAD; baseline PFWD more than or equal to 53.6 m; MWD less than or equal to 537.6 m.
Exclusion criteria: patients with Buerger's disease; critical ischaemia; lower extremity surgical or endovascular reconstruction or sympathectomy in previous 3 months; limited exercise capacity due to conditions other than IC. 
InterventionsTreatment: cilostazol 100 mg twice daily.
Treatment: pentoxifylline 400 mg three times.
Contol: placebo.
Duration: 24 weeks. 
OutcomesPrimary: MWD.
Secondary: PFWD, ABPI, QoL questionnaires. 
NotesIntention-to-treat analysis population in each group: cilostazol = 205; pentoxifylline = 212; placebo = 226. 
Allocation concealmentA - Adequate 
StudyElam 1998 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: not stated.
Concealment of allocation: not stated.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA.
Setting: hospital.
Number randomised: 189.
Treatment group
- Number: 95.
- Age: mean 66.7 years.
- Sex M/F: 83/12.
Control group
- Number: 94.
- Age: mean 65.8 years.
- Sex M/F: 76/18.
Inclusion criteria: men and women > 40 years; chronic stable IC secondary to PAD.
Exclusion criteria: women with childbearing potential; gross obesity; poorly controlled hypertension or diabetes; current alcohol or drug abuse; or renal disease. 
InterventionsTreatment: cilostazol 100 mg twice daily.
Control: placebo. 
OutcomesMWD, PFWD, ABPI, 
Notes 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyMoney 1998 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: not stated.
Concealment of allocation: not stated.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA.
Setting: hospital.
Number randomised: 239.
Treatment group
- Number: 119.
- Age: mean ± SD 64.8 ± 9.4 years.
- Sex M/F: 90/29.
Control group
- Number: 120.
- Age: mean ± SD 64.5 ± 8.8.
- Sex M/F: 90/30.
Inclusion criteria: > 40 years; PAOD for at least 6 months.
Exclusion criteria: limb-threatening PAOD including gangrene or ischaemic rest pain; surgical or endovascular procedures during previous 3 months; gross obesity; hypertension; current malignancy; Buerger's disease, DVT in previous 3 months; inability to complete treadmill testing for reasons unrelated to IC; or bleeding problems. 
InterventionsTreatment: 100mg cilostazol twice daily.
Control: placebo.
Duration: 16 weeks. 
OutcomesMWD, PFWD, ABPI, QoL 
Notes 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyOtsuka 21-95-201 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: not stated.
Concealment of allocation: not stated.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA
Setting: hospital.
Number randomised: 215.
Treatment group (150 mg)
- Number: 73.
- Age: mean 65 years.
- Sex M/F: 81% / 19%.
Treatment group (100 mg)
- Number: 72.
- Age: mean 68 years.
- Sex M/F: 75% / 25%.
Control group
- Number: 70.
- Age: mean 66 years.
- Sex M/F: 81% / 19%.
Inclusion criteria: > 40 years; stable, PAOD-induced IC for at least 6 months.
Exclusion criteria: women of childbearing potential; sympathectomy or lower extrmeity arterial reparitive surgery, including endovascular procedures in previous 3 months; greater than 60% above ideal body wieght; current metatastic malignancy; DVT within previous 3 months; exercise-limiting disease; tedency to bleeding; pericarditis; platelet count < 130,000/cm3 or haematocrit <30%. 
InterventionsTreatment: cilostazol 150 mg twice daily.
Treatment: cilostazol 100 mg twice daily.
Placebo twice daily.
Duration: 12 weeks. 
OutcomesMWD, PFWD, ABPI, QoL 
Notes 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyStrandness 2002 
MethodsStudy design: multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.
Method of randomisation: not stated.
Concealment of allocation: not stated.
Intention to treat: yes. 
ParticipantsCountry: USA.
Setting: medical centres.
Number randomised:394.
Treatment group (100 mg)
- Number: 133.
- Age: mean ± SE, 63.1 ± 10.2 years.
- Sex M/F: 102/31.
Treatment group (50 mg)
- Number: 132.
- Age: mean ± SE, 63.9 ± 8.7 years.
- Sex M/F: 98/34.
Control group
- Number: 129.
- Age: mean ± SE, 64.4 ± 10.2 years.
- Sex M/F: 100/29.
Inclusion criteria: >40 years; at least 6 month hisotry of stable symptomatic IC secondary to PAD; and reproducible walking distances on screening treadmill.
Exclusion criteria: ischaemic pain at rest; gross obesity; childbearing potential; hypertension; malignancy; exercise limiting cardiac disease; hisotry of bleeding tendencies; or concomitant use of antiplatelet, anticoagulant, haemoreologic or NSAIDs. 
InterventionsTreatment: cilostazol 100 mg twice daily.
Treatment: cilostazol 50 mg twice daily.
Placebo twice daily.
Duration: 24 weeks. 
OutcomesMWD, PFWD, QoL 
NotesIntention-to-treat analysis population for treadmill analysis = 377; 286 completed all 24 weeks of therapy. 
Allocation concealmentB - Unclear 

ABPI: ankle brachial pressure index
DVT: deep vein thrombosis
IC: intermittent claudication
ICD: initial claudication distance
m: metres
MI: myocardial infarction
MWD: maximum walking distance
NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory agents
PAD: peripheral arterial disease
PAOD: peripheral arterial occlusive disease
PFWD: pain-free walking distance
QoL: quality of life
SE: standard error



Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Otsuka 21-94-301 Insufficient data available.Unable to assess the quality of the study. Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Japan contacted requesting further information. 
Otsuka 21-98-214-01 Insufficient data available.Unable to assess the quality of the study. Otsuka Pharmaceutical Co Ltd, Japan contacted requesting further information. 
Samra 2003 Non randomised study. 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategy used to search CENTRAL
Search terms
#1 MeSH descriptor ARTERIAL OCCLUSIVE DISEASES this term only
#2 (peripheral in All Text near/6 arterial in All Text near/6 occlusive in All Text near/6 dis* in All Text)
#3 (arterial in All Text near/6 occlusive in All Text near/6 dis* in All Text)
#4 MeSH descriptor INTERMITTENT CLAUDICATION this term only
#5 intermittent next claudication in All Text
#6 (#1 or #2 or #3 or #4 or #5)
#7 cilostazol in All Text
#8 pletal in All Text
#9 (#7 or #8)
#10 (#6 and #9) 

Table 02 Search strategy used to search MEDLINE and EMBASE on DIALOG
Search terms
1) INTERMITTENT CLAUDICATION!(L)DT
2) INTERMITTENT CLAUDICATION(N)DRUG THERAPY
3) INTERMITTENT CLAUDICATION(N)DT
4) CILOSTAZOL
5) S4/HUMAN
6) DT=RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OR DT=CONTROLLED CLINICAL TRIAL OR DT=CLINICAL TRIAL OR DT=MAJOR CLINICAL STUDY OR DT=CLINICAL ARTICLE OR DT=CONTROLLED STUDY
7) RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS/DE OR RANDOM ALLOCATION/DE OR DOUBLE-BLIND METHOD/DE OR SINGLE-BLIND METHOD/DE OR CLINICAL TRIALS! OR PLACEBOS/DE OR PLACEBO?/TI,AB OR RANDOM?/TI,AB OR RANDOMI?ED/TI,AB
8) COMPARATIVE STUDY/DE OR FOLLOW UP STUDIES/DE OR PROSPECTIVE STUDIES/DE OR MULTICENTER STUDY/DE OR DRUG COMPARISON/DR,DE OR CROSSOVER PROCEDURE/DE OR PHASE 3 CLINICAL TRIAL/DE OR INTERMETHOD COMPARISON/DE OR SINGLE BLIND PROCEDURE/DE
9) DT=FOLLOW UP STUDIES OR PROSPECTIVE STUDIES OR MULTICENTER STUDY/DE OR PROSPECTIVE STUDIES/DE OR DRUG COMPARISON/DE OR CROSSOVER PROCEDURE/DE OR PHASE 3 CLINICAL TRIAL OR INTERMETHOD COMPARISON/DE OR SINGLE BLIND PROCEDURE/DE
10) PROSPECTIVE STUDY/DE OR FOLLOW-UP/DE OR PLACEBO/DE OR LONGITUDINAL STUDY/DE
11) S6 OR S7 OR S8 OR S9 OR S10
12) S5 AND S11 


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Beebe 1999{Solo datos publicados}
Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, Herd JA, Strandness DE Jr Bortey EB, et al. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Archives of Internal Medicine 1999;159(17):2041-50.

Dawson 1998{Solo datos publicados}
Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication : results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998;98(7):678-86.

Dawson 2000{Solo datos publicados}
Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, Martin JD, Bortey EB, et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. American Journal of Medicine 2000;109(7):523-30.

Elam 1998{Solo datos publicados}
Elam MB, Heckman J, Crouse JR, Hunninghake DB, Herd JA, Davidson M, et al. Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology 1998;18(12):1942-7.

Money 1998{Solo datos publicados}
Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, Davidson M, Cutler B, Heckman J, et al. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. Journal of Vascular Surgery 1998;27(2):267-74.

Otsuka 21-95-201
Otsuka 21-95-201. A randomised double-blind study of the safety and efficacy of two different doses of cilostazol versus placebo in patients with intermittent claudication secondary to peripheral vascular disease. Internal report. Otsuka Pharmaceuticals. 1996.

Strandness 2002{Solo datos publicados}
Otsuka 21-94-201. A randomised double blind study of the effect of cilostazol versus placebo on walking distances in patients with intermittent claudication secondary to peripheral vascular disease. Internal report. Otsuka Pharmaceuticals. 1996.

*Strandness DE Jr, Dalman RL, Panian S, Rendell MS, Comp PC, Zhang P, et al. Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Vascular & Endovascular Surgery 2002;36(2):83-91.


Otsuka 21-94-301
Otsuka 21-94-301. Pletal (Cilostazol) Tablets. Medical Review of NDA. Internal report. Otsuka Pharmaceuticals. 1998.

Otsuka 21-98-214-01
Otsuka 21-98-214-01. CASTLE . A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-arm, study to assess the long-term effects of Pletal® (Cilostazol) versus placebo administered orally to patients with intermittent claudication secondary to peripheral arterial disease. Internal report. Otsuka Pharmaceuticals. 1998.

Samra 2003
Samra SS, Bajaj P, Vijayaraghavan KS, Potdar NP, Vyas D, Devani RG, et al. Efficacy and safety of cilostazol, a novel phosphodiesterase inhibitor in patients with intermittent claudication. Journal of the Indian Medical Association 2003;101(9):561-4.


ATT 2002
Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71-86.

Barnett 2004
Barnett AH, Bradbury AW, Brittenden J, Crichton B, Donnelly R, Homer-Vanniasinkam S, et al. The role of cilostazol in the treatment of intermittent claudication. Current Medical Research & Opinion 2004;20(10):1661-70.

Barradell 1996
Barradell LB, Brogden RN. Oral naftidrofuryl. A review of its pharmacology and its therapeutic use in the management of peripheral occlusive arterial disease. Drugs and Aging 1996;8(4):299-322.

Chapman 2003
Chapman TM, Goa KL. Cilostazol: a review of its use in intermittent claudication. American Journal of Cardiovascular Drugs 2003;3(2):117-38.

Dawson 2001
Dawson DL. Comparative effects of cilostazol and other therapies for intermittent claudication. American Journal of Cardiology 2001;87(12A):19D-27D.

Dormandy 1999
Dormandy J, Heeck L, Vig S. The natural history of claudication: risk to life and limb. Seminars in Vascular Surgery 1999;12(2):123-37.

Fontaine 1954
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


COMENTARIOS Y CRITICAS
Unpublished trials

Resumen:

The Cochrane review of cilostazol (1/2007) includes only one study of cilostazol (CLZ) and pentoxifylline (PTX, TRENTAL), (Dawson DL 2000), and states: the differences in ICD and ACD showed significant improvement for the cilostazol group over patients taking pentoxifylline.

Already in 1998 eight pivotal trials with cilostazol were analysed in the medical review by the FDA. One of these was trial 21-94-301 (p. 58), an unpublished trial of Otsuka with 370 patients: 247 CLZ or placebo, 123 pentoxifylline. In this study CLZ was not statistically distinguishable from either placebo or oxpentifylline (=pentoxyfylline). A second study comparing cilostazol with pentoxifylline was the Dawson DL 2000 (trial 21-96-202). The FDA states (p.231): There is not yet a convincing basis with which to conclude that CLZ is more efficious than pentoxifylline in this regard (anti claudication efficacy).

Pentoxifylline is not recommended for claudication in some guidelines (SIGN 10/2006, CHEST 2/2007), therefore it is important to note that there is no difference between CLZ and PTX.

In a reply (21 March 2007) to my mail (23 February 2007) to the Cochrane peripheral vascular diseases group Prof. Stansby stated that "the medical review (of the FDA) does not come up if you put cilostazol into the FDA web page search".

This Cochrane review was published at the same time as marketing of cilostazol started in Germany and was part of the promotional material Schwarz Pharma sent to us. Prof. Stansby declared a conflict of interest with Otsuka pharmaceuticals, the developing company. For me this may be a problem. What does Cochrane think about it?

Submitter agrees with default conflict of interest statement:
I certify that I have no affiliations with or involvement in any organization or entity with a financial interest in the subject matter of my feedback.

Contestación del autor:

We agree that there appears to be an additional and unpublished trial comparing cilostazol with pentoxifylline, referred to as study 21-94-301 in the FDA document of 1998. We were unaware of this when we prepared our original review. It did not come to light using standard search strategies. Unfortunately the data currently available to us is still not sufficient to allow inclusion of this trial at present. Otsuka have not made the data available to us, although it has been requested. The review has been altered to make it clear that this additional study exists and that any conclusions about a comparison with pentoxifylline should be guarded based on the one published trial. If in the future Otsuka do release further data to us, and the methodological quality is acceptable, we will consider including it in future updates.

The production of this review and its timing was entirely coincidental to the release date of cilostazol in Germany. Likewise there was no contact with Otsuka concerning these matters. Professor Stansby has declared his conflicts of interest, but has not had any contact with Otsuka in relation to the timing and release of this review. The main conclusions of the review are not altered by this additional trial but we have updated the review to include this study under "excluded studies".

Colaboradores:

Feedback contributed by:
Dr. Heide Rose GIECK
Editorial staff arznei-telegramm
A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH
Bergstr. 38A, Wasserturm, D-12169 Berlin

Response contributed by:
Professor Gerry Stansby
Professor of Vascular Surgery
Department of Surgery
University of Newcastle upon Tyne
Framlington Place
Newcastle upon Tyne NE24HH
UK



GRÁFICOS
Para visualizar un gráfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo.

Para visualizar los gráficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del gráfico.


01 Initial claudication distance
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 ICD 100 mg cilostazol twice daily versus placebo71326Weighted Mean Difference (Fixed) 95% CI31.14 [21.34, 40.93]
02 ICD 50 mg cilostazol versus placebo2475Weighted Mean Difference (Random) 95% CI41.31 [-7.09, 89.71]
03 ICD 150 mg cilostazol versus placebo    Weighted Mean Difference (Fixed) 95% CITotals not selected
04 ICD cilostazol 100 mg twice daily versus ptx 400 mg three times daily    Weighted Mean Difference (Fixed) 95% CITotals not selected
02 Absolute claudication distance
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 ACD 100 mg cilostazol twice daily versus placebo71579Weighted Mean Difference (Random) 95% CI49.70 [24.23, 75.18]
02 ACD 50 mg cilostazol versus placebo2497Weighted Mean Difference (Fixed) 95% CI31.94 [12.35, 51.53]
03 ACD 150 mg cilostazol versus placebo    Weighted Mean Difference (Random) 95% CITotals not selected
04 ACD Cilostazol 100 mg twice daily versus ptx 400 mg three times daily    Weighted Mean Difference (Fixed) 95% CITotals not selected
03 ABPI
Medida de resultadoNo. of studiesNo. of participantsStatistical methodEffect size
01 ABPI3859Weighted Mean Difference (Random) 95% CI0.06 [0.03, 0.09]


CARÁTULA
Titulo

Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica

Autor(es)

Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP

Contribución de los autores

PR seleccionó los estudios, evaluó la calidad metodológica de los estudios y extrajo los datos.
GS seleccionó los estudios, evaluó la calidad metodológica y extrajo los datos.
DM resolvió cualquier conflicto relacionado con la inclusión de ensayos y extrajo los datos.

Número de protocolo publicado inicialmente2002/3
Número de revisión publicada inicialmente2007/1
Fecha de la modificación más reciente09 noviembre 2007
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente07 noviembre 2007
Cambios más recientes Noviembre de 2007: actualización significativa. Se agregaron los comentarios y la respuesta a los mismos. El ensayo no publicado Otsuka 1996b (Otsuka 21-94-201) es una referencia duplicada de Strandness 2002. Se agregaron dos estudios excluidos. Ningún cambio en las conclusiones. Febrero 2007: actualización editada. Se editó el resumen (abstract) para incluir la unidad de medida en la sección de resultados. Noviembre de 2006: se envió la revisión para su publicación en el número 1 de 2007.
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados29 agosto 2007
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos10 octubre 2007
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Mr Peter Robless
Associate Professor
Dept of Cardiac, Thoracic and Vascular Surgery
Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore
5 Lower Kent Ridge Road
Singapore
119074
SINGAPORE
Número de la Cochrane LibraryCD003748
Grupo editorialCochrane Peripheral Vascular Diseases Group
Código del grupo editorialHM-PVD


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Chief Scientist Office, Health Department, The Scottish Executive UK
Recursos internos
  • No sources of support supplied

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Cerebrovascular Accident [prevention & control]; Intermittent Claudication [drug therapy]; Myocardial Infarction [prevention & control]; Peripheral Vascular Diseases [drug therapy]; Platelet Aggregation Inhibitors [adverse effects] [therapeutic use]; Randomized Controlled Trials; Tetrazoles [adverse effects] [therapeutic use]; Walking

Mesh check words: Aged Humans Middle Aged




Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.